VAROVÁNÍ

Vloženo jako součást oddílu „OPATŘENÍ“

POKYNY PRO UŽIVATELE

Průjem

Průjem vedl v rámci klinických zkušeností k dehydrataci s poruchou funkce ledvin nebo bez ní; některé případy byly smrtelné. Průjem stupně 3-4 se vyskytl u 697 (16 %) z 4257 pacientů, kteří dostávali přípravek GILOTRIF ve 44 klinických studiích. Ve studii LUX-Lung 3 se průjem vyskytl u 96 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF (n=229), z toho u 15 % byl stupně 3 a vyskytl se během prvních 6 týdnů. Poškození ledvin v důsledku průjmu se vyskytlo u 6 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF, z toho u 1,3 % stupně 3. Ve studii LUX-Lung 8 se průjem vyskytl u 75 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF (n=392), z toho u 10 % se jednalo o 3. stupeň závažnosti a u 0,8 % o 4. stupeň závažnosti. Poškození ledvin v důsledku průjmu se vyskytlo u 7 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF, z toho u 2 % ve stupni 3.

U pacientů, u kterých se objeví dlouhodobý průjem stupně 2 trvající déle než 48 hodin nebo průjem větší nebo stejný jako stupeň 3, pozastavte podávání přípravku GILOTRIF, dokud průjem neustoupí na stupeň 1 nebo méně, a pokračujte v podávání přípravku GILOTRIF s příslušným snížením dávky . Poskytněte pacientům přípravek proti průjmu (např, loperamid) k vlastnímu podání při nástupu průjmu a poučte pacienty, aby pokračovali v protiprůjmové léčbě, dokud nepřestanou volné pohyby střev po dobu 12 hodin.

Puchýřnaté a exfoliační kožní poruchy

Kožní reakce 3. stupně charakterizované puchýřnatými, puchýřovitými a exfoliačními kožními lézemi se vyskytly u 0,2 % z 4257 pacientů, kteří dostávali přípravek GILOTRIF v rámci klinických studií. Ve studii LUX-Lung 3 byl celkový výskyt kožních reakcí sestávajících z vyrážky, erytému a akneiformní vyrážky 90 % a výskyt kožních reakcí 3. stupně 16 %. Kromě toho byl výskyt syndromu palmární a plantární erytrodysestezie stupně 1-3 7%. Ve studii LUX-Lung 8 byl celkový výskyt kožních reakcí sestávajících z vyrážky, erytému a akneiformní vyrážky 70 % a výskyt kožních reakcí 3. stupně 7 %. Kromě toho byl výskyt syndromu palmární-plantární erytrodysestezie stupně 1-3 1,5 % .

Přerušte podávání přípravku GILOTRIF u pacientů, u kterých se objeví život ohrožující bulózní, puchýřovité nebo exfoliační kožní léze. U pacientů, u kterých se objeví prolongované kožní nežádoucí reakce 2. stupně trvající déle než 7 dní, netolerovatelné kožní reakce 2. stupně nebo kožní reakce 3. stupně, přerušte podávání přípravku GILOTRIF, dokud nežádoucí reakce neustoupí na 1. nebo nižší stupeň, a pokračujte v podávání přípravku GILOTRIF s příslušným snížením dávky .

U pacientů užívajících přípravek GILOTRIF byly po uvedení na trh hlášeny případy odpovídající toxické epidermální nekrolýze (TEN) a Stevens Johnsonovu syndromu (SJS). Případy bulózních kožních reakcí TEN a SJS jsou důsledkem odlišného a samostatného mechanismu toxicity než bulózní kožní léze sekundárně způsobené farmakologickým působením léku na receptor pro epidermální růstový faktor. Při podezření na TEN nebo SJS přerušte podávání přípravku GILOTRIF.

Intersticiální plicní onemocnění

Intersticiální plicní onemocnění nebo nežádoucí účinky podobné ILD (např. plicní infiltrace, pneumonitida, syndrom akutní respirační tísně nebo alergická alveolitida) se vyskytly u 1,6 % ze 4257 pacientů, kteří dostávali přípravek GILOTRIF v rámci klinických studií; z toho 0,4 % bylo smrtelných. Výskyt ILD se zdál být vyšší u asijských pacientů (2,3 %; 38/1657) ve srovnání s bělochy (1,0 %; 23/2241). Ve studii LUX-Lung 3 byl výskyt ILD stupně ≥ 3 1,3 % a vedl k úmrtí u 1 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF. Ve studii LUX-Lung 8 byl výskyt ILD stupně ≥3 0,9 % a vedl k úmrtí u 0,8 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF.

Při hodnocení pacientů s podezřením na ILD pozastavit podávání přípravku GILOTRIF a u pacientů s potvrzenou ILD přípravek GILOTRIF vysadit .

Jaterní toxicita

U 4257 pacientů, kteří dostávali GILOTRIF napříč klinickými studiemi, mělo 9,7 % pacientů abnormality v jaterních testech, z nichž 0,2 % bylo fatálních. Ve studii LUX-Lung 3 se abnormality jaterních testů jakéhokoli stupně vyskytly u 17,5 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF, z toho 3,5 % mělo abnormality jaterních testů stupně 3-4. Ve studii LUX-Lung 8 se abnormality jaterních testů jakéhokoli stupně vyskytly u 6 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF, z nichž 0,2 % mělo abnormality jaterních testů stupně 3-4.

Při léčbě přípravkem GILOTRIF provádějte u pacientů pravidelné jaterní testy. U pacientů, u kterých dojde ke zhoršení jaterních funkcí, pozastavte podávání přípravku GILOTRIF . U pacientů, u kterých se během užívání přípravku GILOTRIF objeví závažná porucha jaterních funkcí, přerušte léčbu.

Gastrointestinální perforace

Při užívání přípravku GILOTRIF se vyskytla gastrointestinální perforace, včetně fatálních případů. Gastrointestinální perforace byla hlášena u 0,2 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF mezi 3213 pacienty v 17 randomizovaných kontrolovaných klinických studiích. Pacienti, kteří současně užívají kortikosteroidy, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nebo antiangiogenní látky, nebo pacienti s vyšším věkem nebo pacienti, kteří mají v anamnéze gastrointestinální ulcerace, základní divertikulární onemocnění nebo střevní metastázy, mohou být vystaveni zvýšenému riziku perforace.

U pacientů, u kterých se objeví gastrointestinální perforace, trvale přerušte podávání přípravku GILOTRIF .

Keratitida

Keratitida charakterizovaná jako akutní nebo zhoršující se zánět oka, slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest oka a/nebo zarudnutí oka se vyskytla u 0,7 % pacientů léčených přípravkem GILOTRIF mezi 4257 pacienty napříč klinickými studiemi, z toho u 0,05 % pacientů se vyskytla keratitida 3. stupně. Ve studii LUX-Lung 3 byla keratitida hlášena u 2,2 % pacientů, z toho stupeň 3 u 0,4 %. Ve studii LUX-Lung 8 byla keratitida hlášena u 0,3 % pacientů; nebyl žádný pacient s keratitidou ≥ 3. stupně.

Při hodnocení pacientů s podezřením na keratitidu pozastavte podávání přípravku GILOTRIF, a pokud se diagnóza ulcerózní keratitidy potvrdí, přerušte nebo ukončete podávání přípravku GILOTRIF . Pokud je keratitida diagnostikována, je třeba pečlivě zvážit přínosy a rizika pokračování v léčbě. Přípravek GILOTRIF by měl být používán s opatrností u pacientů s anamnézou keratitidy, ulcerózní keratitidy nebo závažného suchého oka . Rizikovým faktorem pro vznik keratitidy a ulcerací je také používání kontaktních čoček.

Embryofetální toxicita

Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku může přípravek GILOTRIF při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Podávání afatinibu březím králíkům během organogeneze při expozici přibližně 0,2násobku expozice u lidí při doporučené dávce 40 mg denně vedlo k embryotoxicitě a u králíků vykazujících mateřskou toxicitu ke zvýšenému počtu potratů v pozdních stadiích těhotenství. Upozorněte těhotné ženy a ženy s reprodukčním potenciálem na možné riziko pro plod. Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby používaly účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 2 týdny po podání poslední dávky přípravku GILOTRIF .

Informace pro pacienty

Doporučte pacientům, aby si přečetli označení pro pacienty schválené FDA (INFORMACE PRO PACIENTY).

Průjem

Upozorněte pacienty, že průjem se vyskytuje téměř u všech pacientů, kteří dostávají přípravek GILOTRIF. Informujte pacienty, že průjem může vést k dehydrataci a poškození ledvin, pokud není léčen. Doporučte pacientům, aby v případě výskytu průjmu informovali svého lékaře a v případě závažného nebo přetrvávajícího průjmu neprodleně vyhledali lékařskou pomoc .

Bulózní a exfoliační kožní poruchy

Doporučte pacientům, aby se během užívání přípravku GILOTRIF co nejméně vystavovali slunečnímu záření pomocí ochranného oděvu a používání opalovacích krémů .

Intersticiální plicní onemocnění

Doporučte pacientům, aby okamžitě hlásili jakékoli nové nebo zhoršující se plicní příznaky nebo jakoukoli kombinaci následujících příznaků: potíže s dýcháním nebo dušnost, kašel, horečka .

Jaterní toxicita

Doporučte pacientům, že budou muset pravidelně podstupovat monitorování jaterních funkcí. Doporučte pacientům, aby okamžitě hlásili jakékoli příznaky jaterních potíží .

Gastrointestinální perforace

Upozorněte pacienty, že přípravek GILOTRIF může zvyšovat riziko gastrointestinální perforace a aby při silných bolestech břicha okamžitě vyhledali lékařskou pomoc .

Keratitida

Upozorněte pacienty, aby okamžitě hlásili oční problémy (např, bolest očí, otok, zarudnutí, rozmazané vidění nebo jiné změny vidění) .

Dysfunkce levé komory

Poradit pacientům, aby okamžitě kontaktovali zdravotnického pracovníka v případě jakéhokoli z následujících případů: nově vzniklá nebo zhoršující se dušnost nebo nesnášenlivost cvičení, kašel, únava, otoky kotníků/nohou, bušení srdce nebo náhlé zvýšení hmotnosti .

Pokyny pro užívání přípravku GILOTRIF

Poradíme pacientům, aby přípravek GILOTRIF užívali nalačno nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle . Doporučte pacientům, aby vynechanou dávku neužívali do 12 hodin od následující dávky.

Embryofetální toxicita

Upozorněte těhotné ženy a ženy v reprodukčním věku, že přípravek GILOTRIF může vést k poškození plodu. Doporučte pacientkám, aby při známém nebo předpokládaném těhotenství kontaktovaly svého lékaře. Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem GILOTRIF a nejméně 2 týdny po podání poslední dávky přípravku GILOTRIF používaly účinnou antikoncepci .

Kojení

Doporučte ženám, aby během léčby přípravkem GILOTRIF a 2 týdny po podání poslední dávky přípravku GILOTRIF nekojily .

Neplodnost

Upozorněte ženy a muže s reprodukčním potenciálem na možnost snížení plodnosti v důsledku léčby přípravkem GILOTRIF .

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility

Studie karcinogenity nebyly s afatinibem prováděny.

U jednoho testovacího kmene v testu bakteriální (Amesově) mutagenity byla pozorována okrajová reakce na afatinib. Nebyl zjištěn žádný mutagenní ani genotoxický potenciál v in vitro testu chromozomálních aberací při necytotoxických koncentracích, stejně jako v in vivo testu mikrojader v kostní dřeni, in vivo Comet testu a in vivo 4týdenní perorální mutační studii u myši Muta™.

Ve specializované studii fertility dostávali samci a samice potkanů afatinib denně perorálním podáním v dávkách 4, 6 nebo 8 mg/kg. U samců v dávkách 6 mg/kg (přibližně odpovídajících expozici podle AUC u pacientů při doporučené lidské dávce 40 mg denně) nebo vyšších se zvýšil výskyt nízkého nebo žádného počtu spermií, ačkoli celková plodnost nebyla ovlivněna; snížení počtu spermií bylo podpořeno nálezy zvýšené apoptózy ve varlatech a atrofie semenných váčků a prostaty v obecných toxikologických studiích. U samic při vysoké dávce 8 mg/kg (přibližně 0,63násobek expozice podle AUC u pacientů při doporučené lidské dávce 40 mg denně) došlo k mírnému snížení počtu corpora lutea spolu s mírným zvýšením postimplantačních ztrát v důsledku časných resorpcí. Ve 4týdenní obecné toxikologické studii došlo u samic potkanů ke snížení hmotnosti vaječníků při všech úrovních dávek; hmotnost orgánů se do konce 2týdenního období zotavení plně neobnovila.

Použití u specifických populací

Těhotenství

Souhrn údajů o riziku

Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku , může přípravek GILOTRIF při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku GILOTRIF u těhotných žen. Podávání afatinibu březím králíkům během organogeneze při expozici přibližně 0,2násobku expozice u lidí při doporučené dávce 40 mg denně vedlo k embryotoxicitě a u králíků vykazujících mateřskou toxicitu ke zvýšenému počtu potratů v pozdních stadiích těhotenství (viz údaje). Upozorněte těhotnou ženu na možné riziko pro plod.

Podkladové riziko závažných vrozených vad a potratů pro uvedenou populaci není známo. V běžné populaci v USA je odhadované základní riziko závažných vrozených vad a potratu u klinicky rozpoznaných těhotenství 2 až 4 %, resp. 15 až 20 %.

Údaje

Údaje o zvířatech

Ve studii embryofetálního vývoje u králíků bylo podávání afatinibu březím zvířatům v dávkách 5 mg/kg (přibližně 0,5 mg/kg) a v dávkách 5 mg/kg (přibližně 0,5 mg/kg).2násobku expozice podle AUC při doporučené lidské dávce 40 mg denně) nebo vyšší v období organogeneze způsobilo zvýšené postimplantační ztráty a u zvířat vykazujících mateřskou toxicitu potraty v pozdních stadiích gestace. Ve stejné studii došlo při vysoké dávce 10 mg/kg (přibližně 0,7násobek expozice podle AUC při doporučené lidské dávce 40 mg denně) ke snížení hmotnosti plodu a zvýšení výskytu zakrnělých plodů, jakož i k viscerálním a kožním odchylkám. Ve studii embryofetálního vývoje na potkanech byly při dávce 16 mg/kg (přibližně dvojnásobek expozice na základě AUC při doporučené lidské dávce 40 mg denně) pozorovány změny skeletu spočívající v neúplné nebo opožděné osifikaci a snížená hmotnost plodu.

Kojení

Souhrn údajů o riziku

Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti afatinibu v lidském mléce nebo jeho účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Afatinib byl přítomen v mléce kojících potkanů (viz údaje). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků přípravku GILOTRIF u kojených dětí doporučujeme ženám, aby během léčby přípravkem GILOTRIF a po dobu 2 týdnů po podání poslední dávky nekojily.

Údaje

Afatinib byl přítomen v mléce kojících potkanů v koncentracích 80 a 150krát vyšších, než byly zjištěny v plazmě za 1 a 6 hodin po podání.

Ženy a muži s reprodukčním potenciálem

Kontracepce

Ženy

GILOTRIF může při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Doporučte ženám s reprodukčním potenciálem, aby během léčby přípravkem GILOTRIF a nejméně 2 týdny po podání poslední dávky přípravku GILOTRIF používaly účinnou antikoncepci .

Neplodnost

Na základě výsledků studie plodnosti na zvířatech může přípravek GILOTRIF snížit plodnost u žen a mužů s reprodukčním potenciálem. Není známo, zda jsou účinky na plodnost reverzibilní .

Pediatrické použití

Bezpečnost a účinnost přípravku GILOTRIF u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

LUX-Lung 3 nezahrnoval dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší subjekty.

V LUX-Lung 8 bylo 53 % z 398 pacientů randomizovaných k léčbě afatinibem ve věku 65 let a více a 11 % ve věku 75 let a více. V průzkumné analýze podskupin studie LUX-Lung 8 byl poměr rizika pro celkové přežití (OS) u pacientů mladších 65 let 0,68 (95% CI: 0,55, 0,85) a u pacientů starších 65 let 0,95 (95% CI: 0,76, 1,19). Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti mezi pacienty ve věku 65 let a staršími a mladšími pacienty.

Porucha funkce ledvin

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mají vyšší expozici afatinibu než pacienti s normální funkcí ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15 až 29 ml/min /1,73 m2 podle vzorce Modification of Diet in Renal Disease) podávejte přípravek GILOTRIF v počáteční dávce 30 mg jednou denně . Úprava počáteční dávky přípravku GILOTRIF není nutná u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30 až 89 ml/min /1,73 m2). Přípravek GILOTRIF nebyl studován u pacientů s eGFR <15 ml/min/1,73 m2 nebo u pacientů na dialýze.

Porucha funkce jater

Přípravek GILOTRIF nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh C). Úprava počáteční dávky přípravku GILOTRIF není nutná u pacientů s mírnou (Child Pugh A) nebo středně těžkou (Child Pugh B) poruchou funkce jater . Pečlivě sledujte pacienty s těžkou poruchou funkce jater a upravte dávku přípravku GILOTRIF, pokud není tolerována

.