Signální receptory se obvykle nacházejí na povrchu buňky. Je však důležité si uvědomit, že existují některé skupiny receptorů, které nezapadají do obecného modelu přenosu signálu uvedeného na obrázku 2. Jedná se o intracelulární receptory, které vážou malé nebo lipofilní molekuly, jako jsou steroidní hormony, které mohou procházet buněčnou membránou. Signální dráhy aktivované těmito receptory se zdají být poměrně jednoduché ve srovnání s ostatními dráhami, kterými se budeme zabývat, ale stále platí stejné principy vazby ligandu, konformační změny, zesílení signálu, translokace atd. popsané dříve.
Jednou z důležitých skupin nitrobuněčných receptorů jsou jaderné receptory (známé také jako „receptory jaderných hormonů“), které zahrnují receptory pro steroidní hormony, hormony štítné žlázy, retinoidy a vitamin D. Ačkoli se ligandy liší svým strukturním typem, všechny jaderné receptory jsou si strukturně podobné. Jsou dobrým příkladem receptorů s vlastní transkripční aktivitou (oddíl 1.3), které se skládají z domény aktivující transkripci, domény vážící DNA a domény vážící ligand. Všechny jejich ligandy jsou malé a hydrofobní, takže mohou snadno difundovat plazmatickou membránou. Receptory jsou obvykle udržovány v neaktivní konformaci inhibičními proteiny (často chaperony/tepelnými šoky). Vazba ligandu vyvolá konformační změnu, která způsobí disociaci inhibičního proteinu od receptoru (obrázek 27). Receptor se pak může přemístit do jádra, pokud se nacházel v cytoplazmě, nebo se již může nacházet v jádře; v každém případě je nyní komplex receptor-ligand schopen vázat se na specifické sekvence DNA pomocí své DNA vazebné domény. Vazbu na DNA může usnadnit také spojení komplexu receptor-ligand s jinými proteiny (označovanými jako „koaktivátorové proteiny“). Sekvence DNA, na kterou se komplex receptor-ligand váže, je promotorová oblast cílových genů; v případě hormonů se nazývá „element hormonální odpovědi (HRE)“.
.