Hepatitis autoinmune (HAI) y daño hepático

Se ha notificado en pacientes tratados con LEMTRADA casos de hepatitis autoinmune (incluyendo casos mortales y casos que requirieron de trasplante hepático) y daño hepático relacionado con infecciones (ver sección 4.3). Se deben realizar pruebas de la función hepática antes del tratamiento inicial y en intervalos mensuales hasta al menos 48 meses después de la última perfusión. Se debe informar a los pacientes acerca del riesgo de hepatitis autoinmune, daño hepático y síntomas relacionados.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)

Durante el uso en la poscomercialización, se ha notificado LHH (incluyendo casos mortales) en pacientes tratados con LEMTRADA. La LHH es un síndrome potencialmente mortal de activación inmune patológica caracterizada por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica extrema. La LHH se caracteriza por fiebre, hepatomegalia y citopenias. Se asocia con tasas altas de mortalidad si no se reconoce de forma temprana y se trata. Se ha notificado que los síntomas ocurren en el periodo desde los primeros meses hasta los cuatro años después del inicio del tratamiento. Se debe informar a los pacientes acerca de los síntomas de la LHH y tiempo de aparición. Se debe evaluar de inmediato a los pacientes que desarrollen manifestaciones tempranas de activación inmune patológica, y se debe considerar un diagnóstico de LHH.

Reacciones asociadas a la perfusión (RAP)

En los ensayos clínicos, las reacciones asociadas a la perfusión (RAP) se definieron como cualquier acontecimiento adverso ocurrido durante o en las 24 horas siguientes a la perfusión de LEMTRADA. La mayoría se podían deber a la liberación de citoquinas durante la perfusión. La mayoría de los pacientes tratados con LEMTRADA en ensayos clínicos en EM experimentaron RAP leves a moderadas durante y/o hasta 24 horas después de la administración de LEMTRADA 12 mg. La incidencia de RAP fue mayor en el ciclo 1 que en los ciclos posteriores. A lo largo de todos los seguimientos disponibles, incluyendo pacientes que recibieron ciclos de tratamiento adicionales, las RAP más frecuentes incluyeron cefalea, erupción, pirexia, náuseas, urticaria, prurito, insomnio, escalofríos, rubefacción, fatiga, disnea, disgeusia, malestar torácico, erupción generalizada, taquicardia, bradicardia, dispepsia, mareo y dolor. En el 3% de los pacientes se produjeron reacciones graves que e incluyeron casos de cefalea, pirexia, urticaria, taquicardia, fibrilación auricular, náuseas, malestar torácico e hipotensión. Pueden aparecer manifestaciones clínicas de anafilaxis similares a las manifestaciones clínicas de las reacciones asociadas a la perfusión, pero tendrán tendencia a ser más graves o potencialmente una amenaza para la vida. Las reacciones atribuidas a anafilaxis se han notificado raramente, en contraste con las reacciones asociadas con la perfusión.

Se recomienda tratar previamente a los pacientes para mejorar los efectos de las reacciones a la perfusión (ver sección 4.2).

La mayoría de los pacientes de los ensayos clínicos recibieron antihistamínicos y/o antipiréticos antes de, al menos, una perfusión de LEMTRADA. Los pacientes pueden sufrir RAP a pesar del tratamiento previo. Se recomienda observar si hay reacciones durante la perfusión de LEMTRADA y hasta al menos 2 horas después de ésta. Se debe considerar extender el tiempo de observación (hospitalización), según corresponda. En caso de reacciones graves a la perfusión, la perfusión intravenosa se debe interrumpir de inmediato. Deben existir recursos disponibles para tratar las reacciones graves o de anafilaxia (ver más abajo).

Otras reacciones graves asociadas en el tiempo con la perfusión de LEMTRADA

Durante el uso en la poscomercialización, se han notificado acontecimientos adversos raros, graves, a veces mortales e impredecibles de varios sistemas de órganos. En la mayoría de los casos, el tiempo de inicio estuvo dentro de los días 1 a 3 de la perfusión de LEMTRADA. Se han producido reacciones después de cualquiera de las dosis y también después del segundo ciclo. Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas, y del tiempo de aparición de los acontecimientos. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen inmediatamente atención médica si presentan cualquiera de estos síntomas y se les debe informar sobre el posible retraso en la aparición.

Ictus hemorrágico

Varios de los pacientes notificados tenían menos de 50 años y no tenían antecedentes de hipertensión, trastornos hemorrágicos o anticoagulantes concomitantes o inhibidores plaquetarios. En algunos pacientes hubo un aumento de la presión arterial desde el inicio antes de la hemorragia.

Isquemia e infarto de miocardio

Varios de los pacientes notificados tenían menos de 40 años y no tenían factores de riesgo de cardiopatía isquémica. Se observó que en algunos pacientes, la presión arterial y/o la frecuencia cardíaca eran temporalmente anómalas durante la perfusión.

Disección de las arterias cervicocefálica

Se han notificado casos de disecciones arteriales cervicocefálica, incluidas disecciones múltiples, tanto en los primeros días después de la perfusión de LEMTRADA como después, en el primer mes después de la perfusión.

Hemorragia alveolar pulmonar

Los casos notificados de acontecimientos asociados temporalmente no estaban relacionados con la enfermedad anti-GBM (síndrome de Goodpasture).

Trombocitopenia

La trombocitopenia notificada ocurrió dentro de los primeros días después de la perfusión (a diferencia de la PTI). A menudo estaba autolimitada y era relativamente leve, aunque en muchos casos se desconocía la severidad y el desenlace.

Pericarditis

Se han notificado casos raros de pericarditis, derrame pericárdico y otros eventos pericárdicos, tanto como parte de la reacción aguda de perfusión como con un inicio posterior.

Instrucciones de perfusión para reducir las reacciones graves asociadas temporalmente con la perfusión de LEMTRADA

• Evaluaciones previas a la perfusión:

• obtener un ECG basal y constantes vitales, incluida la medición de la frecuencia cardíaca y la presión arterial,
• realizar pruebas de laboratorio (hemograma completo con recuento diferencial, transaminasas séricas, creatinina sérica, función tiroidea y análisis de orina con microscopía).

• Durante la perfusión:

• realizar una monitorización continua/frecuente (al menos cada hora) de la frecuencia cardíaca, presión arterial y el estado clínico general de los pacientes.

• Suspender la perfusión

• En caso de un acontecimiento adverso grave
• Si el paciente muestra síntomas clínicos que sugieren el desarrollo de un acontecimiento adverso grave asociado con la perfusión (isquemia, ictus hemorrágico, disección arterial cervicocefálica o hemorragia alveolar pulmonar.

• Después de la perfusión:

• Se recomienda la observación de las reacciones a la perfusión durante al menos 2 horas después de la perfusión de LEMTRADA. Los pacientes que han presentado síntomas clínicos que sugieren desarrollo de un acontecimiento adverso grave asociado temporalmente con la perfusión (isquemia, ictus hemorrágico, disección arterial cervicocefálica o hemorragia alveolar pulmonar) se deben controlar estrechamente hasta la completa resolución de los síntomas. El tiempo de observación (hospitalización) se debe extender según corresponda. Se debe educar a los pacientes sobre el posible retraso en la aparición de reacciones asociadas a la perfusión y se les debe indicar que informen sobre los síntomas, y busquen atención médica adecuada.

Se deben realizar recuentos plaquetarios inmediatamente después de la perfusión en los días 3 y 5 del primer ciclo de perfusión, así como inmediatamente después de la perfusión en el día 3 de cualquier ciclo posterior. La trombocitopenia clínicamente significativa se debe seguir hasta la resolución. Se debe considerar la derivación a un hematólogo para su control.

Infecciones

Se produjeron infecciones en el 71% de los pacientes tratados con LEMTRADA 12 mg comparado con el 53% de los pacientes tratados con interferón beta-1a (44 mcg 3 veces a la semana) en ensayos clínicos controlados en EM de hasta 2 años de duración, y fueron de manera predominante de intensidad leve a moderada. Las infecciones que se dieron con más frecuencia en los pacientes tratados con LEMTRADA que en los pacientes con IFNB 1a incluyeron nasofaringitis, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, herpes oral, gripe y bronquitis. Se produjeron infecciones graves en el 2,7% de los pacientes tratados con LEMTRADA comparado con el 1% de los pacientes tratados con IFNB-1a en ensayos clínicos controlados en EM. Las infecciones graves del grupo de LEMTRADA incluyeron: apendicitis, gastroenteritis, neumonía, herpes zóster e infección dental. Las infecciones tuvieron, en general, una duración típica y se resolvieron con tratamiento médico convencional.

La tasa anualizada acumulada para las infecciones fue 0,99 a lo largo de una mediana de seguimiento de 6,1 años (máximo 12 años) desde la primera exposición a LEMTRADA, cuando se compara con el 1,27 en ensayos clínicos controlados.

Se produjeron infecciones graves de varicela zóster, incluyendo varicela primaria y reactivación de varicela zóster, con más frecuencia en pacientes tratados con LEMTRADA 12 mg (0,4%) en los ensayos clínicos en comparación con los pacientes tratados con IFNB-1a (0%). También se ha notificado infección cervical por virus del papiloma humano (VPH), incluyendo displasia cervical y verrugas anogenitales, en pacientes tratadas con LEMTRADA 12 mg (2%). Se recomienda realizar pruebas anuales de detección del VPH a las pacientes.

Se han notificado infecciones por citomegalovirus (CMV), incluidos casos de reactivación del CMV, en pacientes tratados con LEMTRADA. La mayoría de los casos se produjeron en los 2 meses siguientes a la administración de alemtuzumab. Antes del inicio del tratamiento, se podría considerar la evaluación del estado serológico inmunológico de acuerdo con las directrices locales.

Se ha notificado en pacientes tratados con LEMTRADA la reactivación del virus de Epstein-Barr (VEB), incluidos los casos graves de hepatitis por VEB.

Se han notificado casos de tuberculosis en pacientes tratados con LEMTRADA e IFNB-1a en los ensayos clínicos controlados. Se han notificado casos de tuberculosis activa, incluyendo algunos casos de tuberculosis diseminada, y latente en el 0,3% de los pacientes tratados con LEMTRADA, con más frecuencia en las regiones endémicas. Antes de iniciar el tratamiento, es necesario evaluar a todos los pacientes para detectar una posible infección activa o inactiva («latente») por tuberculosis, según la normativa local.

Se han notificado casos de listeriosis/Listeria meningitis en pacientes tratados con LEMTRADA, generalmente en el mes de perfusión de LEMTRADA. Para reducir el riesgo de infección, los pacientes que estén recibiendo LEMTRADA deben evitar la ingestión de carnes crudas o poco hechas, quesos frescos y productos lácteos no pasteurizados dos semanas antes, durante y al menos un mes después de la perfusión de LEMTRADA.

Se produjeron infecciones superficiales por hongos, especialmente candidiasis oral y vaginal, de forma más frecuente en los pacientes tratados con LEMTRADA (12%) que en los pacientes tratados con IFNB‑1a (3%) en los ensayos clínicos controlados en EM.

Se ha notificado neumonitis en pacientes que han recibido perfusiones de LEMTRADA. La mayor parte de los casos sucedieron en el primer mes después del tratamiento con LEMTRADA. Se debe advertir a los pacientes que notifiquen los síntomas de neumonitis, que pueden incluir dificultad respiratoria, tos, sibilancias, dolor u opresión de pecho y hemoptisis.

En pacientes con infección activa grave, se debe retrasar el inicio de tratamiento con LEMTRADA hasta su resolución. Se debe instruir a los pacientes que reciban LEMTRADA para que notifiquen al médico los síntomas de infecciones.

Se debe iniciar la profilaxis con un agente oral contra el herpes desde el primer día de tratamiento con LEMTRADA y hasta, como mínimo, 1 mes después de cada ciclo de tratamiento. En los ensayos clínicos se administró a los pacientes aciclovir 200 mg dos veces al día o equivalente.

LEMTRADA no se ha administrado para el tratamiento de la EM de forma simultánea o después de tratamientos inmunosupresores o antineoplásicos. Al igual que con otros tratamientos inmunomoduladores, se deben tener en cuenta los posibles efectos combinados sobre el sistema inmunológico del paciente al considerar la administración de LEMTRADA. El uso simultáneo de LEMTRADA con alguno de estos tratamientos podría aumentar el riesgo de inmunosupresión.

No hay datos disponibles sobre la relación de LEMTRADA con la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) ya que los pacientes con infecciones crónicas o activas fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se debe considerar el cribado de pacientes con riesgo alto de infección por VHB y/o VHC antes de iniciar el tratamiento con LEMTRADA y se debe tener precaución a la hora de prescribir LEMTRADA a pacientes identificados como portadores de VHB y/o VHC ya que estos pacientes podrían estar en riesgo de daño hepático irreversible por la posible reactivación del virus como consecuencia de su estado preexistente.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)

Se han notificado casos raros de LMP (incluyendo casos mortales) en pacientes con EM después del tratamiento con alemtuzumab. Se deben monitorizar los pacientes tratados con alemtuzumab para detectar cualquier signo que pueda sugerir LMP. Los factores de riesgo de especial importancia incluyen el tratamiento inmunosupresor previo, en particular otros tratamientos para la EM con riesgo conocido de causar LMP.

Los hallazgos de la RM pueden ser evidentes antes de los signos o síntomas clínicos. Antes del inicio y la re-administración del tratamiento con alemtuzumab, se debe realizar una RM y evaluar si hay signos consistentes con LMP. Se deben realizar evaluaciones adicionales, incluidas pruebas en líquido cefalorraquídeo (LCR) para el ADN del virus JC y repetir las evaluaciones neurológicas, según corresponda. El médico debe estar particularmente alerta a los síntomas sugestivos de LMP que el paciente puede no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus familiares o cuidadores sobre su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los que el paciente no sea consciente. Se debe considerar la LMP como un diagnóstico diferencial en cualquier paciente con EM que tome alemtuzumab que presente síntomas neurológicos y/o nuevas lesiones cerebrales en la RM.

Si se ha diagnosticado LMP, no se debe iniciar ni reiniciar el tratamiento con alemtuzumab.

Colecistitis acalculosa aguda

LEMTRADA puede aumentar el riesgo de colecistitis acalculosa aguda. En estudios clínicos controlados, el 0,2% de los pacientes con EM tratados con LEMTRADA desarrollaron colecistitis acalculosa aguda, en comparación con el 0% de los pacientes tratados con INFB-1a. Durante el uso poscomercialización, se han notificado casos adicionales de colecistitis acalculosa aguda en pacientes tratados con LEMTRADA. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió de menos de 24 horas a 2 meses después de la perfusión de LEMTRADA. La mayoría de los pacientes fueron tratados de forma conservadora con antibióticos recuperándose sin intervención quirúrgica, mientras que otros se sometieron a colecistectomía. Los síntomas de la colecistitis acalculosa aguda incluyen dolor abdominal, sensibilidad abdominal, fiebre, náuseas y vómitos. La colecistitis acalculosa aguda es una condición que puede estar asociada con tasas altas de morbilidad y mortalidad si no se diagnostica y se trata de forma temprana. Si se sospecha colecistitis acalculosa aguda, se debe evaluar y tratar de forma temprana.

Malignidad

Al igual que con otros tratamientos inmunomoduladores, se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con LEMTRADA en pacientes con enfermedad maligna preexistente y/o en desarrollo. Actualmente se desconoce si LEMTRADA confiere un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos de tiroides, ya que la autoinmunidad del tiroides en sí misma puede ser un factor de riesgo para los tumores malignos de tiroides.

Anticoncepción

Se observaron transferencia placentaria y posible actividad farmacológica de LEMTRADA en ratones durante la gestación y tras el parto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 4 meses después de un ciclo de tratamiento con LEMTRADA (ver sección 4.6).

Vacunas

Se recomienda que los pacientes hayan completado los requisitos locales de inmunización al menos 6 semanas antes del tratamiento con LEMTRADA. No se ha estudiado la capacidad de las vacunas de generar respuesta inmune tras el tratamiento con LEMTRADA.

No se ha estudiado formalmente la seguridad de la inmunización con vacunas víricas basadas en virus vivos tras un ciclo de tratamiento con LEMTRADA en los ensayos clínicos controlados en EM y no se deben administrar a pacientes con EM que hayan recibido recientemente un ciclo de tratamiento con LEMTRADA.

Vacunación y pruebas de detección de anticuerpos del virus de la varicela zóster

Al igual que con cualquier medicamento modulador del sistema inmune, antes de iniciar un ciclo de tratamiento con LEMTRADA, los pacientes sin antecedentes de varicela o que no estén vacunados contra el virus de la varicela zóster (VVZ) se deben realizar pruebas de detección de anticuerpos del VVZ. Se debe considerar la vacunación contra el VVZ en los pacientes con anticuerpos negativos antes de iniciar el tratamiento con LEMTRADA. Para permitir el efecto total de la vacunación contra VVZ, posponga el tratamiento con LEMTRADA hasta 6 semanas después de la vacunación.

Pruebas de laboratorio recomendadas para monitorizar a los pacientes

Se deben realizar exámenes clínicos y pruebas de laboratorio a intervalos periódicos hasta los 48 meses siguientes al último ciclo de tratamiento con LEMTRADA para controlar que no haya síntomas tempranos de enfermedades autoinmunes:

• recuento sanguíneo completo con fórmula leucocitaria completa, transaminasas séricas y niveles de creatinina en suero (antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces).
• analítica de orina con microscopía (antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces).
• una prueba de función tiroidea, como nivel de hormona estimulante del tiroides (antes de iniciar el tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces).

Información del uso de alemtuzumab antes de la autorización de comercialización de LEMTRADA fuera de los estudios patrocinados por la compañía

Las siguientes reacciones adversas se identificaron antes del registro de LEMTRADA, durante el uso de alemtuzumab para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B), así como para el tratamiento de otros trastornos, normalmente a dosis mayores y más frecuentes (por ejemplo, 30 mg) que las recomendadas en el tratamiento de la EM. Dado que estas reacciones fueron notificadas de manera voluntaria por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible calcular de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a alemtuzumab.

Enfermedad autoinmune

Los acontecimientos autoinmunes que se han notificado en pacientes tratados con alemtuzumab incluyeron neutropenia, anemia hemolítica (incluyendo un caso mortal), hemofilia adquirida, enfermedad anti-MBG y enfermedad tiroidea. Se han notificado fenómenos autoinmunes graves y, en ocasiones mortales, incluyendo anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, anemia aplásica, síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía crónica inflamatoria desmielinizante, en pacientes sin EM tratados con alemtuzumab para otras patologías. Se ha notificado una prueba de Coombs positiva en un paciente oncológico tratado con alemtuzumab. Se ha notificado un acontecimiento mortal de enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión en un paciente oncológico tratado con alemtuzumab.

Reacciones asociadas a la perfusión

Se han observado RAP graves, y en ocasiones mortales, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de sufrimiento respiratorio agudo, parada respiratoria, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca aguda y parada cardiaca en pacientes sin EM tratados con alemtuzumab con dosis mayores y más frecuentes que las utilizadas para EM. También se ha notificado anafilaxia severa y otras reacciones de hipersensibilidad, incluyendo shock anafiláctico y angioedema.

Infecciones e infestaciones

Se han notificado infecciones graves, y en ocasiones mortales, por virus, bacterias, protozoos y hongos, incluyendo las debidas a infecciones latentes o reactivadas, en pacientes sin EM tratados con alemtuzumab para otras patologías con dosis mayores y más frecuentes que las utilizadas para EM.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se han notificado reacciones de sangrado intenso en pacientes sin EM.

Trastornos cardiacos

Se han notificado casos de insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía y fracción de eyección reducida en pacientes sin EM tratados con alemtuzumab para otras patologías y tratados previamente con agentes potencialmente cardiotóxicos.

Trastornos linfoproliferativos asociados a virus de Epstein-Barr

Se han observado trastornos linfoproliferativos asociados a virus de Epstein-Barr fuera de los estudios patrocinados por la compañía.