Diseño del estudio

Este fue un ECA de 12 semanas, de grupos paralelos, a ciegas simples de una intervención dietética en el tratamiento de la depresión moderada a severa (para el protocolo ver ). Este ensayo se registró en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) antes de comenzar el reclutamiento. Los participantes fueron reclutados en dos centros: Barwon Health en Geelong y St. Vincent’s Health en Melbourne (Victoria, Australia) durante un período de 3 años. Los participantes fueron asignados al azar para recibir apoyo dietético o apoyo social («amistad»). Los participantes de ambos grupos completaron evaluaciones antes de comenzar el programa (línea de base), y los resultados primarios y secundarios se midieron al finalizar el programa (12 semanas, punto final primario). Los Comités de Ética en Investigación Humana de St. Vincent’s y Barwon Health aprobaron la realización del estudio. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes tras recibir una descripción completa del estudio. El protocolo del estudio se elaboró de acuerdo con las Recomendaciones para ensayos de intervención (SPIRIT). El informe de los hallazgos relativos a los resultados primarios y secundarios se realizó de acuerdo con las directrices de los Estándares Consolidados de Informes de Ensayos (CONSORT) de 2010 y su extensión a los tratamientos no farmacológicos.

Participantes

Criterios de inclusión

Los criterios de elegibilidad incluyeron a los participantes que en el momento del cribado tenían: 18 años o más y podían dar su consentimiento informado; cumplían satisfactoriamente el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (4ª ed.; DSM-IV-TR).DSM-IV-TR) para un episodio depresivo mayor (EDM); puntuación igual o superior a 18 en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS); y puntuación igual o inferior a 75, de una puntuación posible de 104, en una Herramienta de Cribado Dietético (DST) modificada para los productos alimentarios australianos. La DST se completó para confirmar la «mala» calidad de la dieta, antes de la inscripción. Esta herramienta de detección se utilizó para reflejar la ingesta diaria o semanal habitual de alimentos específicos. A grandes rasgos, los participantes debían informar de una ingesta pobre (baja) de fibra dietética, proteínas magras y frutas y verduras, y una ingesta alta de dulces, carnes procesadas y aperitivos salados. Si los participantes seguían una terapia antidepresiva o se sometían a psicoterapia, debían seguir el mismo tratamiento durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización. Los participantes debían estar disponibles durante un período de 12 semanas y tener la capacidad de comer los alimentos prescritos, sin que hubiera factores religiosos, médicos, socioculturales o políticos que impidieran la participación o el cumplimiento de la dieta.

Criterios de exclusión

Los participantes no eran elegibles si tenían: (1) un diagnóstico concurrente de trastorno bipolar I o II; (2) dos o más ensayos fallidos de terapia antidepresiva para el MDE actual; (3) trastorno médico sistémico conocido o presuntamente inestable desde el punto de vista clínico; (4) embarazo; (5) inicio de una nueva psicoterapia o farmacoterapia en las dos semanas anteriores; (6) alergias, intolerancias o aversiones alimentarias graves; (7) participación actual en una intervención dirigida a la dieta o el ejercicio; (8) un diagnóstico clínico primario de un trastorno de la personalidad y/o un trastorno actual por consumo de sustancias.

Reclutamiento de la muestra

Se utilizaron estrategias de reclutamiento basadas en la comunidad para identificar a los participantes del estudio, incluyendo folletos en las salas de espera médicas, farmacias y campus universitarios; boletines informativos; y contacto con posibles fuentes de derivación (por ejemplo, médicos generales, psiquiatras privados y unidades locales de hospitalización psiquiátrica). También se emplearon como estrategias de captación las entrevistas en los medios de comunicación y los anuncios en las redes sociales (p. ej., Twitter, Facebook), Google, los periódicos locales y las emisoras de radio. Los requisitos del comité de ética nos obligaron a ser explícitos con respecto a nuestra intervención planificada, y los anuncios decían: «Estamos probando el efecto de un programa educativo y de asesoramiento centrado en la dieta que puede ayudar a mejorar los síntomas de la depresión».

Intervenciones

Apoyo dietético

La intervención dietética comprendía el asesoramiento dietético personalizado y el apoyo del consejo nutricional, incluyendo la entrevista motivacional, el establecimiento de objetivos y la alimentación consciente, por parte de un dietista clínico con el fin de apoyar la adherencia óptima a la dieta recomendada. Esto comprendía la «ModiMedDiet», desarrollada por RO y CI, que se basaba en las directrices dietéticas australianas y en las directrices dietéticas para adultos en Grecia y que concuerda con nuestras recomendaciones dietéticas anteriores para la prevención de la depresión. El objetivo principal era aumentar la calidad de la dieta apoyando el consumo de los siguientes 12 grupos de alimentos clave (las porciones recomendadas figuran entre paréntesis) cereales integrales (5-8 raciones al día); verduras (6 al día); fruta (3 al día), legumbres (3-4 a la semana); productos lácteos bajos en grasa y sin azúcar (2-3 al día); frutos secos crudos y sin sal (1 al día); pescado (al menos 2 a la semana) carnes rojas magras (3-4 a la semana) , pollo (2-3 a la semana); huevos (hasta 6 a la semana); y aceite de oliva (3 cucharadas al día), al tiempo que se reduce la ingesta de alimentos «extras», como dulces, cereales refinados, fritos, comida rápida, carnes procesadas y bebidas azucaradas (no más de 3 a la semana). El consumo de vino tinto o blanco más allá de 2 bebidas estándar al día y el resto de alcohol (por ejemplo, licores, cerveza) se incluyeron en el grupo de alimentos «extras». Se aconsejó a los individuos que seleccionaran preferentemente vino tinto y que sólo lo bebieran con las comidas. La composición dietética de la ModiMedDiet era la siguiente: proteínas 18% de la energía total (E); grasas 40% de la E; carbohidratos 37% de la E; alcohol 2% de la E; fibra/otros 3% de la E. La dieta se diseñó para que fuera fácil de seguir, sostenible, apetecible y saciante. Se aconsejó a los individuos que consumieran la dieta ad libitum, ya que la intervención no tenía como objetivo la pérdida de peso. El método de puntuación de la ModiMedDiet es similar a los utilizados en PREDIMED y en la cohorte Framingham Offspring. Se trata de una puntuación de la dieta basada en criterios que utiliza objetivos absolutos o normativos predefinidos de consumo de alimentos específicos, independientemente de las características del individuo. Se desarrolló sobre la base de las ingestas recomendadas de los 11 componentes de los grupos de alimentos que componen la ModiMedDiet (como se mencionó anteriormente), y de la puntuación tiene un valor máximo teórico de 120.

Los participantes recibieron siete sesiones individuales de apoyo dietético de aproximadamente 60 minutos cada una, impartidas por un dietista practicante acreditado; las primeras cuatro sesiones se produjeron semanalmente y las tres restantes cada dos semanas. En la primera sesión, el dietista realizó un historial dietético para evaluar la ingesta alimentaria habitual. Se proporcionó a los participantes información escrita de apoyo diseñada específicamente para la intervención con el fin de ayudarles a conseguir el cumplimiento de la dieta. Con el fin de proporcionar ejemplos de tamaños de las porciones y la exposición a los alimentos recomendados, los participantes también recibieron una cesta de alimentos, incorporando los principales componentes de la dieta, junto con recetas y planes de comidas. En las sesiones posteriores se utilizaron técnicas de entrevista motivacional y se animó a los participantes a establecer objetivos personalizados.

Apoyo social

La condición de control de apoyo social consistió en un protocolo de «amistad» manualizado, con el mismo horario de visitas y duración que la intervención de apoyo dietético. El «befriending» consiste en que el personal capacitado discute temas neutrales de interés para el participante, como el deporte, las noticias o la música, o en los casos en que los participantes encuentran difícil la conversación, se dedican a actividades alternativas como cartas o juegos de mesa, con la intención de mantener al participante comprometido y positivo. Esto se hace sin recurrir a técnicas específicamente utilizadas en los principales modelos de psicoterapia. Los asistentes de investigación (AR) en este ensayo completaron una formación guiada por un manual y también participaron en ejercicios de formación de juegos de rol para asegurar una entrega consistente del protocolo. El apoyo social tiene como objetivo controlar cuatro factores: el tiempo, la expectativa del cliente, la alianza terapéutica y los factores del terapeuta cuando se compara con el grupo de intervención en un ECA y se utiliza a menudo como condición de control para los ensayos clínicos de psicoterapia. A los participantes del grupo de control de apoyo social se les proporcionaron entradas de cine como compensación por su tiempo y participación en el estudio y se les ofreció participar en una sesión de asesoramiento dietético de grupo al final del ensayo.

Evaluaciones y resultados

Una vez considerados elegibles, los participantes completaron un diario de alimentos de 7 días y el cuestionario de frecuencia de alimentos del Consejo del Cáncer de Victoria , en la semana previa a la evaluación inicial. Los participantes asistieron a una clínica local de patología para proporcionar muestras de sangre en ayunas antes de realizar la evaluación inicial y la aleatorización.

Evaluaciones iniciales y de seguimiento

Los detalles de las evaluaciones iniciales y de seguimiento se han comunicado en otra parte. Brevemente, los criterios de valoración primarios y secundarios fueron los descritos en las siguientes secciones.

Resultado primario

Se utilizó el MADRS para evaluar el cambio en la sintomatología depresiva al inicio y en el criterio de valoración primario de 12 semanas. El MADRS es un instrumento calificado por el entrevistador, que comprende 10 ítems, cada uno medido en una escala de 6 puntos (las puntuaciones van de 0 a 60, y las puntuaciones más altas representan una mayor gravedad de los síntomas). Se ha comprobado que es una medida sólida y psicométrica de la sintomatología depresiva.

Resultados secundarios

La Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) se administró como un cuestionario de autoinforme. El Perfil de Estados de Ánimo (POMS) se utilizó para evaluar el estado de ánimo , y la Escala de Impresión Clínica Global – Mejora (CGI-I) se utilizó para evaluar el cambio en los síntomas desde el punto de partida hasta el punto final. La escala de bienestar de la Organización Mundial de la Salud (OMS-5) y la escala de autoeficacia generalizada se utilizaron para evaluar el bienestar y la autoeficacia, respectivamente. También se recogieron datos clínicos, como la altura, el peso y el perímetro de la cintura, y se calculó el índice de masa corporal (IMC). También se preguntó a los participantes si eran fumadores (sí/no), si padecían alguna enfermedad (física o mental) y los nombres y dosis de los medicamentos que tomaban. Los niveles actuales de actividad física se evaluaron mediante las puntuaciones del Cuestionario Internacional de Actividad Física (IPAQ), que recoge los minutos de Equivalente Metabólico de Tarea (MET) por semana. Se calculó una puntuación total de MET para cada participante como un resumen de las puntuaciones de MET Caminar, Moderado y Vigoroso . La calidad de la dieta se evaluó mediante la puntuación ModiMedDiet, que se basó en el consumo de los principales grupos de alimentos (es decir, cereales integrales, verduras, frutas, legumbres, frutos secos, pescado, carnes rojas magras, pollo, productos lácteos bajos en grasa, huevos, aceite de oliva, extras) y se presentará con más detalle, junto con la estrategia dietética, en una próxima publicación. Se realizaron evaluaciones dietéticas, utilizando diarios de alimentos de 7 días, al inicio y al final del estudio en ambos grupos para identificar los cambios dietéticos y la adherencia a la dieta recomendada; esto se hizo evaluando el cambio en la puntuación ModiMedDiet, que se basa en el consumo de los grupos de alimentos clave. También se evaluaron los biomarcadores, incluidos los ácidos grasos plasmáticos, la glucosa en ayunas, el colesterol total y HDL y LDL y los triglicéridos.

Tamaño de la muestra

Nuestro cálculo original del tamaño de la muestra requería 88 personas por grupo, asumiendo una deserción del 15%, con 8 predictores. Para un análisis de una cola con error tipo I o alfa fijado en el nivel 0,05, el estudio habría tenido una potencia del 80% para detectar una verdadera diferencia en la puntuación de la escala de valoración entre los grupos de dieta y de amistad si el tamaño del efecto era de 0,15 o mayor en la MADRS.

Aleatorización

La secuencia de aleatorización fue generada por ordenador por una persona independiente (OD) utilizando un diseño de bloques 2 × 2. La secuencia se guardó en una hoja de cálculo protegida por contraseña, y los grupos se codificaron como A y B. La asignación de la aleatorización fue gestionada por los dietistas o «amigos» del ensayo, con el fin de garantizar que los asistentes de investigación responsables de las evaluaciones de salud mental no conocieran las asignaciones de los grupos de los participantes, y el programa de aleatorización y la codificación de las asignaciones de los grupos no fueron accesibles en ningún momento para los asistentes de investigación que realizaban las evaluaciones, ni para el bioestadístico (SC). Al final de la cita inicial, el dietista/cuidador se reunía en privado con el participante y le informaba de su asignación de grupo para mantener el cegamiento de los asistentes de investigación.

Cegamiento

Aunque en este estudio no fue posible el cegamiento total de los participantes a la condición, se emplearon varias estrategias para reducir el riesgo de sesgo. En primer lugar, a los participantes sólo se les proporcionó información parcial sobre la hipótesis del estudio; la condición de control de apoyo social se denominó «amistad» y los asistentes de investigación hicieron hincapié en el vínculo entre el apoyo social y la salud mental como resultado de interés; y a los participantes tanto del grupo de intervención como del grupo de control de apoyo social se les proporcionó una atención estandarizada, acudiendo todos los participantes a las citas en el mismo lugar y con el mismo formato, así como con una duración y frecuencia similares. Toda la comunicación entre los participantes y el personal de la investigación durante el periodo de intervención (es decir, preocupaciones sobre la programación, preguntas sobre la intervención) se hizo directamente entre los participantes y su respectivo «clínico». Los participantes recibieron instrucciones claras de que sólo debían ponerse en contacto con el dietista/acompañante personalmente y evitar el contacto con el asistente de investigación, y los mensajes de voz fueron revisados diariamente por el dietista/acompañante para evitar contactos involuntarios o información sobre la asignación de los participantes. Los asistentes de investigación no tuvieron contacto directo con los participantes mientras duró la intervención. Las evaluaciones finales fueron organizadas por el dietista o el cuidador, y los asistentes de investigación permanecieron ciegos a la condición para la evaluación final de los resultados. Antes de la evaluación, se recordó a los participantes que no debían revelar el grupo al que habían sido asignados. Los análisis estadísticos fueron realizados por un estadístico externo (SC), que fue ciego a la asignación de grupos antes del análisis.

Análisis de datos

Los análisis se realizaron de acuerdo con los principios estadísticos de la Conferencia Internacional de Armonización E9. Se utilizaron pruebas t de muestras independientes y análisis chi-cuadrado (χ 2) para comparar los participantes que completaron y no completaron las 12 semanas del ensayo.

Se adoptaron análisis por intención de tratar (ITT). El análisis de eficacia primario se basó en las diferencias entre grupos en el cambio medio desde el inicio hasta las 12 semanas para la medida de resultado primaria (MADRS); estos análisis se realizaron mediante comparaciones planificadas dentro de un enfoque de modelo de efectos mixtos de máxima verosimilitud restringida (REML), medidas repetidas (MMRM). Dentro del MMRM, el tratamiento y la ocasión de evaluación y la interacción entre el grupo de tratamiento y la ocasión de evaluación se incluyeron como factores fijos. El enfoque MMRM es el método preferido para tratar los datos de los ensayos clínicos en psiquiatría. Los beneficios de estos métodos MMRM son que todos los datos disponibles de los participantes se incluyen en el modelo . Al planear el uso de MMRM, hicimos la suposición a priori de que los datos faltantes eran faltantes al azar (MAR); sin embargo, probamos estas suposiciones en los análisis de sensibilidad (como a continuación). Se utilizó la estructura de covarianza Toeplitiz para modelar las relaciones entre las observaciones en diferentes ocasiones. También se realizaron comparaciones planificadas mediante MMRM para examinar las diferencias de grupo en el cambio medio de las medidas de resultado secundarias desde el inicio hasta las 12 semanas. La d de Cohen como medida del tamaño del efecto se calculó a partir de los datos observados. Se realizaron análisis de sensibilidad suplementarios con los modelos MMRM, controlando las variables de confusión relevantes como el sexo, la educación, la actividad física, el IMC inicial y la puntuación inicial de ModiMedDiet. Todas las pruebas de los efectos del tratamiento se realizaron con un nivel alfa de 0,05 y con intervalos de confianza del 95%. Se calcularon las correlaciones producto-momento de Pearson para determinar si los cambios en las puntuaciones del MADRS se correlacionaban con los cambios en los biomarcadores. Se implementó un análisis de covarianza (ANCOVA) para evaluar las interacciones entre la asignación al grupo y la adherencia al cambio de ModiMedDiet en las puntuaciones de MADRS a las 12 semanas, ajustando para MADRS al inicio. Aunque se reconoce el mayor potencial de errores de tipo 1, dado que las comparaciones informadas para todos los resultados primarios y secundarios fueron comparaciones preplanificadas que se determinaron a priori y se documentaron en el protocolo del ensayo, no se realizaron ajustes para comparaciones múltiples.

Análisis de sensibilidad

Se compararon las medidas demográficas, de salud, el tratamiento actual, la calidad de la dieta y las medidas psicológicas al inicio del estudio entre los participantes con un seguimiento completo y los que faltaban datos en el seguimiento, utilizando la prueba de chi-cuadrado para los datos categóricos y las pruebas t para las medidas continuas. Para comprobar las desviaciones de los datos faltantes al azar (MAR), se aplicó un análisis de sensibilidad ponderado utilizando el Enfoque del Modelo de Selección a los principales resultados. Brevemente, una vez que los datos habían sido imputados bajo MAR (n = 5), las estimaciones de los parámetros de cada conjunto de datos imputados fueron reponderados para permitir que los datos fueran faltantes no al azar (MNAR). Los valores constantes elegidos para añadir a los datos faltantes imputados para tener en cuenta la MNAR fueron multiplicaciones del error estándar (es decir, 1,6) para la comparación del resultado principal bajo los supuestos de MAR. Para evaluar la solidez de nuestros hallazgos, se consideraron diferentes grados de desviación del MAR asumiendo valores plausibles que iban de 10*SE a -8*SE.