La causa genética de la trombocitopenia inmune no está clara. Esta enfermedad se produce cuando el propio sistema inmunitario del organismo funciona mal y ataca los tejidos y órganos del cuerpo (autoinmunidad). Normalmente, el sistema inmunitario produce unas proteínas denominadas anticuerpos, que se adhieren a partículas y gérmenes extraños específicos, marcándolos para su destrucción. En la trombocitopenia inmunitaria, el sistema inmunitario destruye anormalmente las plaquetas y produce menos plaquetas de lo normal. Las personas con trombocitopenia inmunitaria producen anticuerpos que atacan a las plaquetas normales. Las plaquetas son destruidas y eliminadas del organismo, lo que provoca una escasez de estas células en los individuos afectados. Algunos de estos anticuerpos también afectan a las células de la médula ósea que producen plaquetas (conocidas como megacariocitos), lo que conduce a una disminución de la producción de plaquetas, reduciendo aún más el número de plaquetas en la sangre.

En algunas personas con trombocitopenia inmunitaria, las reacciones inmunitarias anormales pueden coincidir con una infección por ciertos virus o bacterias. La exposición a estos invasores extraños puede desencadenar que el organismo luche contra la infección, pero el sistema inmunitario también ataca por error a las plaquetas.

En algunas personas con trombocitopenia inmunitaria se han encontrado variaciones genéticas (polimorfismos) en unos pocos genes que pueden aumentar el riesgo de reacciones inmunitarias anormales. Sin embargo, la contribución de estos cambios genéticos al desarrollo de la trombocitopenia inmunitaria no está clara.

Cuando la afección se debe a la destrucción selectiva de las plaquetas por las propias células inmunitarias del organismo, se conoce como trombocitopenia inmunitaria primaria. La trombocitopenia inmunitaria tras una infección bacteriana o vírica se considera primaria porque la infección desencadena una reacción inmunitaria específica de las plaquetas, normalmente sin otros signos o síntomas. Sin embargo, la trombocitopenia inmunitaria puede ser una característica de otros trastornos inmunitarios, como la inmunodeficiencia común variable, que se produce cuando el sistema inmunitario tiene una capacidad reducida de proteger al organismo contra invasores extraños, u otros trastornos autoinmunitarios como el lupus eritematoso sistémico. La trombocitopenia inmunitaria también puede producirse con otros trastornos sanguíneos, como una forma de cáncer del tejido hematopoyético conocida como leucemia linfocítica crónica, y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Cuando la trombocitopenia inmunitaria es una característica de otros trastornos, la afección se conoce como trombocitopenia inmunitaria secundaria.