Abstract
El sarcoma histiocítico (HS) es una neoplasia maligna rara y agresiva. Las lesiones anteriormente denominadas HS eran típicamente linfomas no Hodgkin, no HS. Como tal, la quimioterapia dirigida a las neoplasias linfoides fue frecuentemente exitosa, pero no está claro si estos regímenes son ideales para el HS. Presentamos a un caballero africano de 33 años que fue sometido a trasplantes renales secuenciales por glomerulonefritis. Posteriormente desarrolló HS en las vías respiratorias superiores y en múltiples localizaciones cutáneas. El paciente recibió ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP), seguido de ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) de rescate, pero tuvo una progresión continua de la afectación cutánea. La cladribina, las dosis altas de citarabina, el G-CSF y la mitoxantrona (CLAG-M) produjeron una respuesta parcial con casi la resolución de la enfermedad. Finalmente, el paciente logró una remisión completa tras un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas mieloablativo. La aparición de la HS después de un trasplante de órganos sólidos plantea la posibilidad de que la HS sea una posible neoplasia maligna después del trasplante. El uso de CLAG-M no se ha comunicado en la HS. En este caso, la quimioterapia dirigida a los histiocitos con CLAG-M fue superior a los regímenes dirigidos a los linfomas.
1. Introducción
El sarcoma histiocítico es una neoplasia rara definida en la clasificación de la OMS de neoplasias histiocíticas y de células dendríticas compuesta por células malignas que muestran características morfológicas e inmunofenotípicas de histiocitos maduros . Es una enfermedad extremadamente rara en la edad adulta, que representa sólo un pequeño porcentaje de todas las neoplasias linfomatoides. La HS se presenta a una edad media de 46 años, sin predictores aparentes de género o hereditarios. Aunque a veces se presenta junto con el linfoma no Hodgkin y los tumores de células germinales, todavía no se ha identificado ninguna lesión precursora o agente etiológico. La mayoría de los casos de HS siguen un curso clínico agresivo, y la mayoría de los pacientes mueren de enfermedad progresiva en el plazo de un año desde el diagnóstico.
El término «linfoma histiocítico» ha evolucionado considerablemente a lo largo de los años y anteriormente se utilizaba indistintamente con HS. Sin embargo, estudios retrospectivos han demostrado que casi todas las lesiones anteriormente denominadas linfoma histiocítico eran, de hecho, linfomas inmunoblásticos de células B o T o, más comúnmente, linfomas anaplásicos de células grandes, y no verdaderas lesiones histiocíticas . En la literatura actual, el término «linfoma histiocítico verdadero» se utiliza ahora como sinónimo de sarcoma histiocítico.
El SH con manifestaciones en cabeza y cuello es particularmente raro, y se han presentado pocos casos en la literatura. De Vos et al. describieron un caso que se presentaba como una masa en el cuello e hipotiroidismo en una mujer de 64 años. Asimismo, Yu y Yang describieron un caso de HS primaria en un hombre de 69 años con agrandamiento nodular bilateral de la glándula tiroides . En 2007, Alexiev et al. presentaron el primer caso de HS con componente de células fusiformes predominante en un hombre de 41 años con hinchazón preauricular, cefalea, dolor mandibular y trismo . Akiba et al. informaron de un caso de HS de la glándula parótida en una mujer de 53 años con una masa preauricular dolorosa. Se han detallado varios casos de HS en el cerebro y en el sistema nervioso central.
A diferencia de la enfermedad localizada, que puede tratarse eficazmente con cirugía o radioterapia, la HS multifocal sigue un curso agresivo, y la mayoría de los pacientes mueren de la enfermedad en el plazo de un año desde el diagnóstico . Dado el frecuente diagnóstico erróneo de los linfomas no Hodgkin como HS, los regímenes de quimioterapia dirigidos a los linfomas, como el CHOP, parecen tener éxito en la HS, aunque no está claro si la verdadera HS responde bien a estos regímenes. Dada la escasa respuesta de la verdadera HS al tratamiento dirigido al linfoma y su pésimo pronóstico, se necesitan enfoques terapéuticos alternativos. Describimos un caso de HS diseminada de las vías respiratorias superiores y de la piel que se produce en un hombre que había sido sometido a dos trasplantes renales.
2. Descripción del caso
Este caballero de 33 años nació y se crió en África central y su historial médico era significativo por dos trasplantes renales por glomerulonefritis. Se mantenía en terapia de inmunosupresión con micofenolato, tacrolimus y prednisona. Acudió a su nefrólogo quejándose de varios meses de dolor de garganta. Fue tratado con esomeprazol para un presunto diagnóstico de reflujo gastroesofágico. Esto proporcionó un alivio temporal, pero, durante los tres meses siguientes, los síntomas progresaron hasta incluir disfagia para las píldoras y los sólidos y una tos progresiva con un aumento de las secreciones mucosas.
El empeoramiento de los síntomas hizo que se presentara en el servicio de urgencias, donde fue remitido para una evaluación de otorrinolaringología. La laringoscopia indirecta flexible reveló múltiples lesiones a lo largo del anillo de Waldeyer y la región supraglótica. Había una irregularidad en la cara inferior de la amígdala izquierda y una masa irregular exofítica que afectaba a la superficie laríngea de la epiglotis. Había lesiones similares en los aritenoides (Figura 1). Todas las lesiones parecían ser de naturaleza submucosa con superficies lisas y sin ulceración visible. Una TC del cuello mostró múltiples masas polipoides que afectaban a la supraglotis con cierto estrechamiento de las vías respiratorias, márgenes lobulados de las amígdalas palatinas y ganglios linfáticos cervicales subcentimétricos dispersos (figura 2).
(a)
(b)
(a)
(b)
El paciente fue sometido a una laringoscopia directa asistida por microscopio con múltiples biopsias dirigidas de las lesiones sospechosas. La histopatología reveló una colección de histiocitos atípicos con tinción positiva por inmunohistoquímica para CD45, CD45-RO, CD68, LCA, Pan-LCA, S-100 (en parches) y lisozima (Figura 3). Las células malignas eran negativas para CD1a, CD21, CD30, CD3, CD20 y ALK, con casi ausencia de tinción para MPO. La inmunohistoquímica de LMP1 y la hibridación in situ de EBER fueron negativas. El diagnóstico final fue de sarcoma histiocítico.
Una PET/TC demostró actividad hipermetabólica de las amígdalas palatinas, la epiglotis y los pliegues ariepiglóticos bilaterales. No había ganglios del cuello positivos, pero había actividad hipermetabólica dentro de dos nódulos subcutáneos que cubrían la cadera lateral derecha y la parte superior del muslo izquierdo (Figura 4). La repetición de la endoscopia reveló tejido anormal adicional en la nasofaringe y a lo largo del cornete inferior izquierdo, junto con la enfermedad supraglótica previamente observada. Para caracterizar mejor esta rara neoplasia, se realizó una endoscopia nasal, una laringoscopia directa repetida y una amigdalectomía bilateral. El cornete inferior izquierdo y la nasofaringe bilateral mostraron la misma neoplasia histiocítica vista anteriormente, pero las muestras de la amigdalectomía no mostraron evidencia de malignidad. Una biopsia de médula ósea fue normal.
El paciente recibió ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP). Después de tres ciclos, sus síntomas se resolvieron y la endoscopia de las vías respiratorias superiores se convirtió en normal. La PET/TC no mostró ninguna captación anormal de FDG en el cuello, pero sí un aumento de las áreas de actividad hipermetabólica subcutánea. Desarrolló nódulos hiperpigmentados en los brazos y las piernas, cuyas biopsias resultaron ser un sarcoma histiocítico. Recibió un tratamiento de rescate con ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) con una mayor progresión de la enfermedad cutánea. La cladribina, la citarabina en dosis altas, el G-CSF y la mitoxantrona (CLAG-M) produjeron una respuesta parcial con una resolución casi total de las lesiones cutáneas en el examen y la PET/TC. El programa de dosificación de CLAG-M se indica en la Tabla 1. Recibió 2 ciclos de vinblastina semanal y luego un trasplante hematopoyético alogénico de ciclofosfamida/TBI de un donante hermano compatible. Los nódulos cutáneos se resolvieron en los dos meses siguientes. Sesenta días después del trasplante, un PET/TC no mostró evidencia de tumor metabólicamente activo (Figura 4). El paciente falleció 9 meses después del trasplante por una neumonía. La autopsia no reveló evidencia de HS.
|
||||||||||||||||
| Cladribina, dosis altas de citarabina, G-CSF y mitoxantrona (CLAG-M) (IV = intravenoso; SC = subcutáneo). | ||||||||||||||||
3. Discusión
Los sarcomas de cabeza y cuello son entidades extremadamente raras, representando menos del 1% de todas las neoplasias malignas de la zona . El sarcoma histiocítico es un tumor agresivo y de alto grado que suele identificarse en un estadio avanzado. Además de su complejidad diagnóstica, no existen directrices ni normas establecidas para el tratamiento del HS. El tratamiento óptimo para el HS diseminado no se ha definido pero, dado en gran parte el diagnóstico histórico erróneo de los linfomas no Hodgkin como HS, normalmente se aborda como un linfoma con quimioterapia sistémica.
Estudios anteriores con HS extranodal han empleado quimioterapia, frecuentemente CHOP o regímenes similares a CHOP, en el tratamiento inicial más o menos radiación adyuvante, con terapia ICE como salvamento . La enfermedad localizada tiene un pronóstico bastante bueno con la terapia local como la XRT o la escisión quirúrgica. Un informe de 14 casos ilustra el caso de un HS de la cavidad nasal que respondió bien a la escisión amplia y a la radiación . Un segundo informe de 5 casos informó de un caso de una enfermedad palatina localizada tratada con éxito sólo con cirugía. Los otros cuatro casos murieron a los 15 meses del diagnóstico por un sarcoma histiocítico progresivo. La HS del SNC se ha tratado con una variedad de modalidades en distintas combinaciones. Quizás el enfoque más común ha comenzado con la resección parcial del tumor seguida de radiación y quimioterapia adyuvantes . Otros autores informan del empleo de la radioterapia sola cuando el sitio del tumor no era propicio para la escisión, ya sea utilizando la radioterapia conformada tridimensional y/o la radiación de haz externo a todo el cerebro. Otros han empleado la resección repetida o la quimioterapia sola, aunque estos regímenes de tratamiento son menos comunes en la literatura. Independientemente del régimen de tratamiento, los resultados han sido hasta ahora pobres con la enfermedad multifocal, con casi todos los pacientes reportados que experimentan recurrencia local o distante de la enfermedad dentro de los meses siguientes a la terapia.
Por razones históricas, principalmente el diagnóstico erróneo de los linfomas no Hodgkin como HS, la terapia dirigida al linfoma como CHOP o regímenes similares a CHOP se ha utilizado a pesar de la falta de datos para la superioridad sobre las terapias dirigidas a los histiocitos . La cladribina, la citarabina y la vinblastina tienen una actividad documentada en la histiocitosis de Langerhans, pero no se ha informado de su actividad en el sarcoma histiocítico. La aplicación de CLAG-M a este paciente produjo una respuesta parcial que se mantuvo con vinblastina como puente para el TCH alogénico. Los resultados del trasplante de células hematopoyéticas con TCH alogénico para el sarcoma histiocítico se han notificado raramente y no se conoce el régimen de acondicionamiento óptimo. El TCH alogénico mieloablativo con acondicionamiento de ciclofosfamida/TBI en este paciente produjo en última instancia una respuesta completa, posiblemente debido al acondicionamiento solo, dada la respuesta a la radiación de esta enfermedad y/o el efecto injerto contra tumor.
El SH que se produce después de un trasplante de órgano sólido se ha notificado raramente en la literatura y plantea la posibilidad de que el SH sea una neoplasia relacionada con el tratamiento, ya que el paciente estaba recibiendo micofenolato mofetilo durante mucho tiempo, o un trastorno neoplásico postrasplante. Kramer et al. informaron de un caso de infección persistente por el virus de Epstein-Barr y notificaron un sarcoma histiocítico con positividad para el antígeno nuclear de Epstein-Barr y el ADN del VEB que se produjo un año después del trasplante renal. En particular, no se detectó el virus de Epstein-Barr en el tumor ni en el suero del paciente. Castro et al. informaron de cuatro casos de HS que se produjeron después del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, lo que sugiere que la HS puede ser un fenómeno relacionado con el tratamiento o el resultado de una posible transdiferenciación del clon de LLA, ya que un subconjunto de neoplasias histiocíticas en el estudio compartían un marcador clonal o una firma genética común con el clon original de LLA. Varios informes de casos han documentado relaciones genéticas clonales entre el linfoma no Hodgkin previo y la HS posterior, lo que sugiere una transdiferenciación. Notablemente, este paciente no tenía PTLD documentado y se presume que su HS es una malignidad aislada.
El uso de CLAG-M no se ha documentado previamente en HS pero produjo una respuesta parcial después de la progresión de la enfermedad en CHOP e ICE. Finalmente, el paciente logró una remisión completa después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas utilizando un acondicionamiento con ciclofosfamida/TBI duradero hasta su muerte por neumonía bacteriana. En este caso de HS, la quimioterapia dirigida a los histiocitos fue superior a los regímenes dirigidos al linfoma para el tratamiento de la HS. Este caso apoya el CLAG-M como un posible régimen de tratamiento para la HS y el uso del TCH alogénico como consolidación de la respuesta a la quimioterapia.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no hay ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por una beca de formación en investigación institucional T32 de los NIH (DC000128) a Ryan K. Orosco.