DISCUSIÓN
El hallazgo anterior de una alta prevalencia de sensibilidad al gluten en pacientes con enfermedades neurológicas de otro modo inexplicables14 (particularmente ataxia y neuropatía periférica) dio lugar a un debate sobre si la enfermedad neurológica está asociada a la sensibilidad al gluten, en lugar de ser una manifestación de la misma. Las pruebas de que la ataxia al gluten es una manifestación de la sensibilidad al gluten son ahora sustanciales y análogas al ejemplo de la dermatitis herpetiforme, del que se desprende que el intestino no es el único protagonista de esta enfermedad. La dermatitis herpetiforme se describe mejor como una dermatopatía sensible al gluten desencadenada y perpetuada por el gluten y que, por tanto, responde a una dieta sin gluten. La mayoría de los pacientes con dermatitis herpetiforme, aunque no todos, presentan una enteropatía en la biopsia duodenal, aunque, a diferencia de la enfermedad celíaca, los síntomas gastrointestinales rara vez son la característica de presentación.
Los datos neuropatológicos de los pacientes con ataxia por gluten confirman que la inflamación es una característica prominente en la patogénesis de esta enfermedad, en consonancia con el modelo de una enfermedad inmunomediada. La presencia de anticuerpos antigliadina circulantes (que definen la ataxia por gluten) no es un hallazgo inespecífico, ya que se acompaña de una fuerte asociación HLA similar a la observada en pacientes con enfermedad celíaca (DQ2).2
Otras pruebas convincentes de una patogénesis inmunitaria proceden de investigaciones que muestran la presencia de anticuerpos circulantes contra las células de Purkinje en el suero de pacientes con ataxia por gluten.15 La misma investigación ha demostrado que los anticuerpos antigliadina reaccionan de forma cruzada con las células de Purkinje, lo que sugiere que se comparten epítopos comunes entre las proteínas de gliadina y las células de Purkinje.
En este trabajo informamos de la mejora de la ataxia asociada a la adherencia a una dieta sin gluten. Esto confirma nuestra afirmación de que la ataxia por gluten es otra manifestación de la sensibilidad al gluten, y no sólo una asociación con ella. Además, el hallazgo de la mejora de la ataxia en pacientes sin enteropatía sugiere que otras manifestaciones específicas de los órganos pueden ser desencadenadas y perpetuadas por la ingestión de gluten en ausencia de una enteropatía.
El diseño de este estudio planteó retos considerables. El inicio de este estudio en 1996 fue consecuencia de la identificación y descripción de la ataxia por gluten por parte de nuestro grupo.1 En aquel momento, la información sobre la prevalencia de este trastorno era limitada. Además, la prevalencia de una enteropatía entre los pacientes con ataxia al gluten tampoco estaba clara. La asignación aleatoria de los pacientes con ataxia por gluten al tratamiento o no con una dieta sin gluten habría requerido la exclusión de los pacientes con una enteropatía o que hubieran desarrollado síntomas o evidencia patológica de una enteropatía durante el estudio. Además, si los pacientes eran asignados al grupo de control, inevitablemente evitarían las dietas ricas en gluten (por ejemplo, el pan y la pasta) a pesar de los consejos en contrario (observación no publicada). Esto diluiría aún más las posibles diferencias de respuesta entre los dos grupos. Por motivos clínicos -tanto neurológicos como gastrointestinales- no pudimos distinguir entre los pacientes con ataxia por gluten con o sin enteropatía, ya que los síntomas gastrointestinales eran poco visibles. Por lo tanto, de acuerdo con las preferencias de los pacientes, diseñamos un estudio de cohorte pragmático en el que se ofreció a todos los pacientes con ataxia por gluten una dieta sin gluten. Se comparó la respuesta neurológica de los que se adhirieron a la dieta con los que la rechazaron, estimando el cumplimiento de la dieta mediante los títulos de anticuerpos antigliadina.
Este diseño de estudio puede estar asociado a un sesgo; por ejemplo, es más probable que los pacientes abandonen la dieta si no ven una mejora inmediata de sus síntomas. Sin embargo, se recalcó a los pacientes que la mejoría, si se producía, con la dieta probablemente sería lenta y tardaría varios meses. Los grupos estaban bien emparejados en cuanto a la gravedad y el tipo de síntoma.
Una fuente adicional de sesgo fue que un investigador realizó todas las evaluaciones clínicas y no estaba cegado al estado de tratamiento de los pacientes. Este sesgo se minimizó en la medida de lo posible mediante el uso de escalas objetivas de ataxia y porque permaneció ciego a los resultados de la estimación de anticuerpos antigliadina y a los resultados de la evaluación de la ataxia de referencia cuando se realizaron las pruebas al año.
La evaluación neurofisiológica de la función nerviosa periférica en pacientes con ataxia por gluten y neuropatía periférica también mostró una mejora, lo que respalda nuestra afirmación de que la mejora en el grupo que seguía la dieta sin gluten era real.16 El hallazgo neuropatológico de la pérdida de células de Purkinje en los pacientes con ataxia por gluten nos lleva a pensar que la intervención probablemente tendría como resultado una estabilización más que una mejora de la ataxia. El hecho de que no fuera así y que la ataxia mejorara en el grupo de tratamiento es algo sorprendente. La mejora se produjo independientemente de la duración de la ataxia, aunque algunos pacientes con una duración más corta de la ataxia volvieron a la normalidad. Los resultados sugieren que, antes de la pérdida de células de Purkinje, hay un proceso reversible, quizá relacionado con una inflamación activa que provoca una disfunción cerebelosa. Dicha inflamación se ha descrito en la necropsia de pacientes con ataxia por gluten.1 Esto es análogo a otras enfermedades cerebelosas inflamatorias como la degeneración cerebelosa paraneoplásica, en la que la extirpación del cáncer puede dar lugar a una ganancia de la función, y la cerebelitis postviral, en la que la recuperación espontánea es la norma.
Uno de los pacientes con ataxia por gluten del grupo de control que tenía una biopsia duodenal normal desarrolló posteriormente una anemia leve y una serología positiva para los anticuerpos antiendomisio y transglutaminasa, lo que sugiere una enteropatía. Esto implica que los pacientes con ataxia al gluten sin enteropatía pueden tener una enfermedad celíaca latente.17 Otro paciente del grupo de control que tuvo la ataxia durante 22 años murió recientemente de un linfoma de alto grado, una complicación bien reconocida de la enteropatía sensible al gluten no tratada. La biopsia duodenal que se le realizó antes de participar en el estudio no mostró ninguna evidencia de enteropatía. Un tercer paciente del grupo de control desarrolló atrofia cerebelosa a los 15 meses de la aparición de su ataxia. Estas observaciones plantean serios problemas éticos con respecto a la aleatorización de pacientes con ataxia por gluten a ninguna intervención.
Tanto los gastroenterólogos como los neurólogos deben ser conscientes del espectro de la sensibilidad al gluten con sus muchas y diversas manifestaciones.18 La creencia errónea de que la sensibilidad al gluten es una enfermedad exclusivamente intestinal es perjudicial para aquellos pacientes que presentan manifestaciones neurológicas, ya que la ausencia de síntomas o evidencia histológica de enteropatía a veces les impide recibir tratamiento con una dieta sin gluten. Se podría argumentar que ya no es necesario realizar una biopsia del intestino delgado en los pacientes que presentan ataxia por gluten o dermatitis herpetiforme, dado que se debería recomendar una dieta sin gluten independientemente del estado del intestino. Alternativamente, dada la diversidad de afectación de órganos en esta enfermedad, la caracterización precisa de cada grupo (con biopsias del intestino delgado) puede ayudar a comprender la fisiopatología y el grado de solapamiento de las enfermedades relacionadas con el gluten.
Conclusiones
La dieta sin gluten parece ser un tratamiento eficaz para la ataxia por gluten. Sin embargo, es imprescindible realizar un seguimiento estrecho con el uso de anticuerpos antigliadina y la revisión dietética para garantizar el cumplimiento estricto de la dieta. El tratamiento inmunológico con inmunosupresores e inmunoglobulinas intravenosas debe considerarse sólo si una dieta estricta sin gluten durante al menos un año no ha dado lugar a ninguna mejora de la ataxia o si la ataxia es rápidamente progresiva. El diagnóstico de la ataxia por gluten es vital, ya que es una de las pocas causas tratables de ataxia esporádica.