La transición epitelial-mesenquimal (EMT) es una serie orquestada de acontecimientos en los que se alteran las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular (ECM) para liberar a las células epiteliales del tejido circundante, el citoesqueleto se reorganiza para conferir la capacidad de moverse a través de una MEC tridimensional, y se induce un nuevo programa transcripcional para mantener el fenotipo mesenquimal. Esencial para el desarrollo embrionario, la EMT es, sin embargo, potencialmente destructiva si se desregula, y cada vez está más claro que la utilización inapropiada de los mecanismos de la EMT es un componente integral de la progresión de muchos tumores de los tejidos epiteliales.⇓

La integridad estructural es una propiedad clave de los tejidos epiteliales: los epitelios externos sirven como barreras protectoras contra los peligros ambientales, y los epitelios internos crean subdominios definidos y fisiológicamente controlados dentro del organismo. La estructura epitelial se mantiene gracias a las interacciones célula-célula. Entre ellas se encuentran las uniones herméticas, las uniones adherentes basadas en caderinas que están conectadas al citoesqueleto de actina, las uniones en hendidura que permiten las interacciones químicas directas entre las células vecinas y los desmosomas conectados al citoesqueleto de filamentos intermedios, así como las interacciones célula-ECM mediadas por integrinas y otras moléculas. Los contactos célula-célula y célula-ECM también definen la polaridad del tejido (Yeaman et al., 1999), lo que permite diferentes funciones para las superficies apical y basal. Por el contrario, muchas células mesenquimales existen en gran medida sin contactos directos célula-célula ni polaridad celular definida, y tienen interacciones célula-ECM y estructuras citoesqueléticas distintas. Las células mesenquimales pueden contribuir a la MEC sintetizando y organizando nuevos componentes y remodelando la MEC mediante la producción de metaloproteinasas degradantes de la matriz (MMP). Las células mesenquimales también son fuentes abundantes de proteínas de señalización que actúan sobre las células epiteliales, incluidos los factores de crecimiento de las familias epidérmica (EGF), heptocitaria (HGF) y fibroblástica (FGF), así como el factor de crecimiento transformante β (TGFβ).

La inducción de la EMT parece ser altamente específica del tejido y del tipo de célula (Thiery, 2003), porque los factores que inducen la EMT en algunas circunstancias pueden tener efectos muy diferentes en otras (Janda et al., 2002). Algunas de las vías de transducción de señales citoplasmáticas están bastante bien definidas -por ejemplo, la activación y translocación nuclear de las proteínas SMAD tras la asociación del TGFβ con sus receptores de superficie celular (Shi y Massague, 2003). En otros casos, la activación de la EMT implica señales más pleiotrópicas, como en el caso de las especies reactivas del oxígeno (ROS) producidas en respuesta a la exposición a las metaloproteinasas de la matriz (MMP) (Radisky et al., 2005). Las ROS pueden influir en varias vías de señalización (Finkel, 2003; Hussain et al., 2003), y también pueden inducir directamente la EMT (Mori et al., 2004). Los inductores de la EMT pueden alterar directamente la estructura del citoesqueleto y provocar la ruptura de las interacciones célula-célula y célula-ECM (Janda et al., 2002; Ozdamar et al., 2005), pero un componente importante de la vía de la EMT implica la activación de factores de transcripción clave (Huber et al., 2004; Nieto, 2002; Peinado et al., 2003). Muchos de los genes que responden a la EMT activados por estos factores de transcripción codifican proteínas implicadas en la inducción de la EMT, por lo que crean bucles de retroalimentación que pueden ayudar a mantener el fenotipo mesenquimal.

La EMT desempeña un papel en muchas etapas del desarrollo, incluida la gastrulación, en la que el epitelio embrionario da lugar al mesodermo, y en la delaminación de la cresta neural, que produce una población de células altamente móviles que migran y se incorporan a muchos tejidos diferentes (Nieto, 2001; Shook y Keller, 2003). Una vez que han migrado a sus destinos, las células pueden volver a su fenotipo epitelial original mediante un proceso conocido como transición mesenquimal-epitelial (MET). Las investigaciones han revelado que la morfología del tejido desempeña un papel en la inducción de la EMT del desarrollo (Shook y Keller, 2003). En algunos casos, las células epiteliales se sitúan en el lugar donde experimentan la EMT. En otros, las zonas de epitelio se reorganizan antes de desprenderse de las células circundantes y adquirir la capacidad de atravesar la membrana basal.

La inducción de la EMT puede comprometer la integridad mecánica y fisiológica del tejido, y la inducción inapropiada de este proceso puede tener consecuencias desastrosas. La inflamación crónica o las condiciones que promueven la alteración sostenida del tejido pueden estimular la fibrosis, una condición en la que el exceso de EMT compromete la integridad del tejido y la función del órgano (Iwano et al., 2002; Kalluri y Neilson, 2003). Además, la propiedad que define a las células que se someten a la EMT -la capacidad de separarse de las células vecinas y penetrar en los tejidos circundantes y a través de ellos- es especialmente peligrosa cuando la adquieren las células tumorales, y ahora se está descubriendo que los procesos de EMT identificados en estudios de desarrollo están implicados en pasos clave de la metástasis tumoral (Kang y Massague, 2004; Yang et al., 2004). La EMT también actúa en la progresión tumoral proporcionando una mayor resistencia a los agentes apoptóticos (Maestro et al., 1999; Vega et al., 2004), y produciendo tejidos de soporte que potencian la malignidad del tumor central (Petersen et al., 2003).

Aunque se ha aprendido mucho sobre los factores extracelulares individuales y las vías que inducen que regulan la EMT, se sabe muy poco sobre cómo se integran estos factores entre sí en el contexto tisular, y aún menos se conocen los mecanismos implicados en la MET. La integración de los datos obtenidos en los estudios de desarrollo con la información detallada obtenida en los ensayos de cultivo, un proceso que ya está en marcha, proporcionará conocimientos clave sobre estas cuestiones.