Utvecklingen av katekol-O-metyltransferas (COMT)-hämmare som tilläggsbehandling till levodopa och AADC-hämmare (aromatiskt L-aminosyradekarboxylas) vid Parkinsons sjukdom började i slutet av 1950-talet. Den första generationens hämmare var förknippade med toxiska egenskaper: de framkallade kramper eller var giftiga för levern. Ingen av dem togs i klinisk användning. Andra generationens hämmare entakapon och tolkapon har nu varit i klinisk användning i över ett decennium, och några nya hämmare är under utveckling. De viktigaste biverkningarna vid användning av entacapon och tolkapon är dopaminerga och beroende av samtidig användning av levodopa, men symtomen är i allmänhet måttliga eller milda. Bland de icke-dopaminerga biverkningarna är diarré den mest framträdande som induceras av både entacapon och tolkapon. Vid klinisk användning har entacapon varit säkert, men tolkapon omfattas av strikta bestämmelser om övervakning av leverenzym, eftersom det under de första åren förekom några fall av hepatotoxicitet, varav tre med dödlig utgång. Mekanismen bakom tolkaponinducerad levertoxicitet har utvärderats både in vitro och in vivo, men för närvarande finns inget tydligt svar. I de föreskrivna djurstudierna har båda inhibitorerna varit säkra utan någon rapporterad toxicitet. Även nebicapon, den senaste av andra generationens hämmare i kliniska prövningar, har visat vissa leverenzymförhöjningar hos människor. Nya hämmare med en struktur som skiljer sig från nitrokatekolerna är under utveckling. Inga säkerhetsproblem har rapporterats i samband med COMT-hämning som sådan. COMT-knockoutmöss är fertila utan några patologier på grund av den totala COMT-hämningen.