VARNINGAR

Inkluderat som en del av avsnittet ”Föreskrifter”

Föreskrifter

Diarré

Diarré har resulterat i dehydrering med eller utan njurfunktionsnedsättning i hela den kliniska erfarenheten; vissa fall var dödliga. Diarré av grad 3-4 förekom hos 697 (16 %) av 4257 patienter som fick GILOTRIF i 44 kliniska prövningar. I LUX-Lung 3 förekom diarré hos 96 % av de patienter som behandlades med GILOTRIF (n=229), varav 15 % var av grad 3 i svårighetsgrad och förekom inom de första 6 veckorna. Njurfunktionsnedsättning till följd av diarré förekom hos 6 % av de patienter som behandlades med GILOTRIF, varav 1,3 % var av grad 3. I LUX-Lung 8 förekom diarré hos 75 % av de patienter som behandlades med GILOTRIF (n=392), varav 10 % var av grad 3 i svårighetsgrad och 0,8 % var av grad 4 i svårighetsgrad. Njurfunktionsnedsättning till följd av diarré förekom hos 7 % av de patienter som behandlades med GILOTRIF, varav 2 % var av grad 3 .

För patienter som utvecklar långvarig diarré av grad 2 som varar i mer än 48 timmar eller diarré som är större än eller lika med grad 3, håll inne med GILOTRIF tills diarréen försvinner till grad 1 eller mindre och återuppta GILOTRIF med lämplig dosminskning . Ge patienterna ett medel mot diarré (t.ex, loperamid) för självadministrering vid uppkomsten av diarré och instruera patienterna att fortsätta antidiarrébehandlingen tills lösa tarmrörelser upphör under 12 timmar.

Bulösa och exfolierande hudsjukdomar

Grad 3 kutana reaktioner som kännetecknas av bullous, blåsbildning och exfolierande hudlesioner, inträffade hos 0,2 % av de 4 4257 patienter som fick GILOTRIF i de olika kliniska prövningarna. I LUX-Lung 3 var den totala incidensen av kutana reaktioner bestående av utslag, erytem och akneformigt utslag 90 %, och incidensen av kutana reaktioner av grad 3 var 16 %. Dessutom var incidensen av grad 1-3 palmar-plantar erytrodysestesi syndrom 7 %. I LUX-Lung 8 var den totala incidensen av kutana reaktioner bestående av utslag, erytem och akneformigt utslag 70 %, och incidensen av kutana reaktioner av grad 3 var 7 %. Dessutom var incidensen av grad 1-3 palmar-plantar erytrodysestesi-syndrom 1,5 % .

Sluta med GILOTRIF hos patienter som utvecklar livshotande bullösa, blåsbildande eller exfolierande hudlesioner. För patienter som utvecklar långvariga kutana biverkningar av grad 2 som varar i mer än 7 dagar, intolerabla kutana biverkningar av grad 2 eller kutana biverkningar av grad 3, håll inne med GILOTRIF tills biverkningen försvinner till grad 1 eller mindre och återuppta GILOTRIF med lämplig dosreducering .

Postmarknadsföringsfall som stämmer överens med toxisk epidermal nekrolys (TEN) och Stevens Johnsons syndrom (SJS) har rapporterats hos patienter som fått GILOTRIF. De fall av TEN och SJS bulloösa hudreaktioner är resultatet av en distinkt och separat toxicitetsmekanism än de bulloösa hudlesioner som är sekundära till läkemedlets farmakologiska verkan på den epidermala tillväxtfaktorreceptorn. Avbryt GILOTRIF om TEN eller SJS misstänks.

Interstitiell lungsjukdom

Interstitiell lungsjukdom eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. lunginfiltration, pneumonit, akut respiratoriskt nödsyndrom eller allergisk alveolit) inträffade hos 1,6 % av de 4257 patienter som fick GILOTRIF i hela den kliniska prövningen, av dessa var 0,4 % dödliga. Incidensen av ILD verkade vara högre hos asiatiska patienter (2,3 %; 38/1657) jämfört med vita (1,0 %; 23/2241). I LUX-Lung 3 var incidensen av ILD av grad ≥3 1,3 % och ledde till dödsfall hos 1 % av de GILOTRIF-behandlade patienterna. I LUX-Lung 8 var incidensen av ILD av grad ≥3 0,9 % och resulterade i dödsfall hos 0,8 % av de GILOTRIF-behandlade patienterna.

Underhåll GILOTRIF under utvärdering av patienter med misstänkt ILD och avbryt GILOTRIF hos patienter med bekräftad ILD .

Levertoxicitet

I 4257 patienter som fick GILOTRIF under kliniska prövningar hade 9,7 % avvikelser i leverproverna, varav 0,2 % var dödliga. I LUX-Lung 3 förekom leverprovsavvikelser av någon grad hos 17,5 % av de patienter som behandlades med GILOTRIF, varav 3,5 % hade leverprovsavvikelser av grad 3-4. I LUX-Lung 8 förekom leverprovsavvikelser av någon grad hos 6 % av de patienter som behandlades med GILOTRIF, varav 0,2 % hade leverprovsavvikelser av grad 3-4.

Företag regelbundna leverprovsundersökningar hos patienter under behandling med GILOTRIF. Avbryt GILOTRIF hos patienter som utvecklar försämring av leverfunktionen . Hos patienter som utvecklar allvarlig leverfunktionsnedsättning medan de tar GILOTRIF ska behandlingen avbrytas.

Gastrointestinal perforation

Gastrointestinal perforation, inklusive fall med dödlig utgång, har förekommit med GILOTRIF. Gastrointestinal perforation har rapporterats hos 0,2 % av patienter som behandlats med GILOTRIF bland 3213 patienter i 17 randomiserade kontrollerade kliniska prövningar. Patienter som får samtidiga kortikosteroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller anti-angiogena medel, eller patienter med stigande ålder eller som har en underliggande historia av gastrointestinal ulceration, underliggande divertikulär sjukdom eller tarmmetastaser kan ha en ökad risk för perforation.

Permanent avbrytande av GILOTRIF hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation .

Keratit

Keratit, som kännetecknas av akut eller förvärrad ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, suddig syn, ögonsmärta och/eller röda ögon förekom hos 0,7 % av de patienter som behandlades med GILOTRIF bland 4257 patienter i de kliniska studierna, varav 0,05 % av patienterna fick keratit av grad 3. Keratit rapporterades hos 2,2 % av patienterna i LUX-Lung 3, med grad 3 hos 0,4 %. I LUX-Lung 8 rapporterades keratit hos 0,3 % av patienterna; det fanns inga patienter med ≥grad 3 keratit.

Underhåll GILOTRIF under utvärdering av patienter med misstänkt keratit, och om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, avbryt eller sätt ut GILOTRIF . Om keratit diagnostiseras ska fördelarna och riskerna med fortsatt behandling noggrant övervägas. GILOTRIF ska användas med försiktighet hos patienter med en historia av keratit, ulcerös keratit eller svåra torra ögon . Kontaktlinsanvändning är också en riskfaktor för keratit och ulceration.

Embryo-Fetal Toxicitet

Baserat på resultat från djurstudier och dess verkningsmekanism kan GILOTRIF orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Administrering av afatinib till gravida kaniner under organogenesen vid exponeringar som var ungefär 0,2 gånger större än exponeringen hos människor vid den rekommenderade dosen 40 mg dagligen resulterade i embryotoxicitet och, hos kaniner som uppvisade maternell toxicitet, ökade aborter i sena gestationsstadier. Informera gravida kvinnor och kvinnor med reproduktionspotential om den potentiella risken för ett foster. Rådge kvinnor med reproduktiv potential att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 2 veckor efter den sista dosen av GILOTRIF .

Information om patientrådgivning

Rådge patienten att läsa FDA-godkänd patientmärkning (PATIENTINFORMATION).

Diarré

Rådge patienterna att diarré förekommer hos nästan alla patienter som får GILOTRIF. Informera patienterna om att diarré kan leda till uttorkning och nedsatt njurfunktion om den inte behandlas. Rådge patienterna att meddela sin läkare om diarré utvecklas och att söka läkarvård omedelbart vid allvarlig eller ihållande diarré .

Bulösa och exfoliativa hudsjukdomar

Rådge patienterna att minimera solexponering med skyddskläder och användning av solskyddsmedel när de tar GILOTRIF .

Interstitiell lungsjukdom

Visa patienterna att omedelbart rapportera alla nya eller försämrade lungsymtom, eller någon kombination av följande symtom: andningssvårigheter eller andnöd, hosta, feber .

Levertoxicitet

Visa patienterna att de kommer att behöva genomgå leverfunktionsmätning med jämna mellanrum. Rådge patienterna att omedelbart rapportera alla symtom på leverproblem .

Gastrointestinal perforation

Rådge patienterna att GILOTRIF kan öka risken för gastrointestinal perforation och att söka omedelbar läkarvård vid svår buksmärta .

Keratit

Rådge patienterna att omedelbart rapportera ögonproblem (t.ex, ögonsmärta, svullnad, rodnad, suddig syn eller andra synförändringar) .

Vänster ventrikulär dysfunktion

Råden till patienterna att omedelbart kontakta sjukvårdspersonal vid något av följande: nytillkommen eller förvärrad andfåddhet eller ansträngningsintolerans, hosta, trötthet, svullnad av fotleder/ben, hjärtklappning eller plötslig viktökning .

Instruktioner för att ta GILOTRIF

Råden till patienterna att ta GILOTRIF på fastande mage minst 1 timme före eller 2 timmar efter att ha ätit . Rådge patienterna att inte ta en glömd dos inom 12 timmar före nästa dos.

Embryo-Fetal Toxicitet

Rådge gravida kvinnor och kvinnor med reproduktionspotential att GILOTRIF kan resultera i fosterskador. Rådge kvinnliga patienter att kontakta sin vårdgivare vid känd eller misstänkt graviditet. Rådge kvinnor i reproduktionspotential att använda effektivt preventivmedel under behandling med GILOTRIF och i minst 2 veckor efter den sista dosen av GILOTRIF .

Avvänjning

Rådge kvinnor att inte amma under behandling med GILOTRIF och i minst 2 veckor efter den sista dosen av GILOTRIF .

Infertilitet

Visa kvinnor och män med reproduktionspotential om risken för minskad fertilitet till följd av GILOTRIF .

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet

Studier om karcinogenicitet har inte utförts med afatinib.

Ett marginellt svar på afatinib observerades i en enskild teststam i en bakteriell (Ames) mutagenitetsanalys. Ingen mutagen eller genotoxisk potential identifierades i ett in vitro-test för kromosomavvikelser vid icke-cytotoxiska koncentrationer samt i in vivo-testet för mikronukleus i benmärg, in vivo Comet-testet och en in vivo 4-veckors oral mutationsstudie i Muta™ Mouse.

I en dedikerad fertilitetsstudie fick han- och honråttor afatinib dagligen genom oral administrering i doser på 4, 6 eller 8 mg/kg. Hos hanar vid doser på 6 mg/kg (ungefär lika med exponeringen enligt AUC hos patienter vid den rekommenderade humana dosen på 40 mg dagligen) eller högre, fanns det en ökning av förekomsten av lågt eller inget spermieantal, även om den totala fertiliteten inte påverkades; minskningar av spermieantalet stöddes av fynd av ökad apoptos i testiklarna och atrofi i sädesblåsorna och prostatan i allmänna toxikologiska studier. Hos kvinnor vid den höga dosen 8 mg/kg (ungefär 0,63 gånger exponeringen enligt AUC hos patienter vid den rekommenderade humana dosen på 40 mg dagligen) fanns en mild minskning av antalet corpora lutea tillsammans med en mild ökning av förlust efter implantation på grund av tidiga resorptioner. I en 4-veckors allmän toxikologisk studie hade honråttor minskningar av ovarievikten vid alla dosnivåer; organvikten hade inte återhämtat sig helt i slutet av en 2 veckors återhämtningsperiod.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Baserat på fynd från djurstudier och dess verkningsmekanism kan GILOTRIF orsaka fosterskador om det administreras till en gravid kvinna. Det finns inga tillgängliga data om användningen av GILOTRIF hos gravida kvinnor. Administrering av afatinib till gravida kaniner under organogenesen vid exponeringar som var ungefär 0,2 gånger större än exponeringen hos människor vid den rekommenderade dosen på 40 mg dagligen resulterade i embryotoxicitet och, hos kaniner som uppvisade maternell toxicitet, ökade aborter i sena gestationsstadier (se uppgifter). Informera en gravid kvinna om den potentiella risken för fostret.

Bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. I USA:s allmänna befolkning är den uppskattade bakgrundsrisken för stora missbildningar och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 till 4 % respektive 15 till 20 %.

Data

Data om djur

I en studie av embryofetal utveckling hos kaniner gavs afatinib till dräktiga djur i doser på 5 mg/kg (cirka 0.2 gånger exponeringen enligt AUC vid den rekommenderade humandosen på 40 mg dagligen) eller mer under organogenesiperioden orsakade ökad postimplantationsförlust, och hos djur som visade maternell toxicitet, abort i sena dräktighetsstadier. I samma studie, vid den höga dosnivån 10 mg/kg (ungefär 0,7 gånger exponeringen enligt AUC vid den rekommenderade humana dosen 40 mg dagligen), förekom minskad fostervikt och ökad förekomst av löpningar samt viscerala och dermala variationer. I en studie av embryo- och fosterutveckling hos råttor förekom skelettförändringar bestående av ofullständiga eller försenade förbeningar och minskad fostervikt vid en dos på 16 mg/kg (ungefär dubbelt så mycket som exponeringen baserat på AUC vid den rekommenderade humandosen på 40 mg dagligen).

Avdelning

Risksammanfattning

Det finns inga data om förekomsten av afatinib i humanmjölk eller om dess effekter på det ammade spädbarnet eller på mjölkproduktionen. Afatinib fanns i mjölken hos lakterande råttor (se uppgifter). På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade spädbarn av GILOTRIF ska kvinnor rekommenderas att inte amma under behandling med GILOTRIF och i 2 veckor efter den sista dosen.

Data

Afatinib fanns i mjölken hos lakterande råttor i koncentrationer som var 80 och 150 gånger högre än de koncentrationer som hittades i plasma 1 och 6 timmar efter administrering.

Kvinnor och män med reproduktionspotential

Präventionsmedel

Kvinnor

GILOTRIF kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Rådge kvinnor med reproduktiv potential att använda effektivt preventivmedel under behandling med GILOTRIF och i minst 2 veckor efter den sista dosen av GILOTRIF .

Infertilitet

Baserat på resultat från en fertilitetsstudie på djur kan GILOTRIF minska fertiliteten hos kvinnor och män med reproduktiv potential. Det är inte känt om effekterna på fertiliteten är reversibla .

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten av GILOTRIF hos pediatriska patienter har inte fastställts.

Geriatrisk användning

LUX-Lung 3 inkluderade inte tillräckligt många försökspersoner som var 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre försökspersoner.

I LUX-Lung 8 var 53 % av de 398 patienter som randomiserades att få afatinib 65 år eller äldre och 11 % var 75 år eller äldre. I en explorativ subgruppsanalys av LUX-Lung 8 var riskförhållandet för total överlevnad (OS) hos patienter under 65 år 0,68 (95 % KI: 0,55, 0,85) och hos patienter 65 år eller äldre 0,95 (95 % KI: 0,76, 1,19). Inga övergripande skillnader i säkerhet observerades mellan patienter 65 år och äldre och yngre patienter.

Njurfunktionsnedsättning

Patienter med gravt nedsatt njurfunktion har en högre exponering för afatinib än patienter med normal njurfunktion. Administrera GILOTRIF i en startdos på 30 mg en gång dagligen till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR 15 till 29 mL/min /1,73 m2 enligt Modification of Diet in Renal Disease formula) . Justeringar av startdosen av GILOTRIF är inte nödvändiga hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR 30 till 89 mL/min /1,73 m2). GILOTRIF har inte studerats hos patienter med eGFR <15 mL/min/1,73 m2 eller som står på dialys.

Hepatisk nedsättning

GILOTRIF har inte studerats hos patienter med allvarlig (Child Pugh C) leverfunktionsnedsättning. Justeringar av startdosen av GILOTRIF är inte nödvändiga hos patienter med lätt (Child Pugh A) eller måttligt (Child Pugh B) nedsatt leverfunktion . Övervaka noga patienter med gravt nedsatt leverfunktion och justera GILOTRIF-dosen om den inte tolereras.