Signalreceptorer finns vanligtvis på cellytan. Det är dock viktigt att komma ihåg att det finns vissa grupper av receptorer som inte passar in i den allmänna signaltransduktionsmodellen i figur 2. Dessa är intracellulära receptorer, som binder små eller lipofila molekyler, t.ex. steroidhormoner, som kan passera cellmembranet. De signalvägar som aktiveras av dessa receptorer verkar ganska enkla jämfört med de andra vägar som vi kommer att behandla, men samma principer om ligandbindning, konformationsförändring, signalförstärkning, translokation och så vidare som beskrivits tidigare gäller fortfarande.
En viktig familj av intracellulära receptorer är de nukleära receptorerna (även kallade ”nukleära hormonreceptorer”), som omfattar receptorer för steroidhormoner, sköldkörtelhormoner, retinoider och D-vitamin. Även om liganderna skiljer sig åt i fråga om sin strukturella typ är alla nukleära receptorer strukturellt lika. De är goda exempel på receptorer med inneboende transkriptionsaktivitet (avsnitt 1.3) och består av en transkriptionsaktiverande domän, en DNA-bindande domän och en ligandbindande domän. Deras ligander är alla små och hydrofoba, vilket gör att de lätt kan diffundera genom plasmamembranet. Receptorerna hålls vanligen i en inaktiv konformation av hämmande proteiner (ofta chaperoner/heat-shock-proteiner). Bindning av liganden inducerar en konformationsförändring som gör att det hämmande proteinet dissocieras från receptorn (figur 27). Receptorn kan sedan translokeras till kärnan om den befann sig i cytoplasman, eller så kan den redan befinna sig i kärnan; i vilket fall som helst kan receptor-ligandkomplexet nu binda till specifika DNA-sekvenser med hjälp av sin DNA-bindande domän. Bindning till DNA kan också underlättas genom att receptor-ligandkomplexet associeras med andra proteiner (så kallade ”koaktivatorproteiner”). Den DNA-sekvens som receptor-ligandkomplexet binder till är en promotorregion för målgenerna; när det gäller hormoner kallas den ”hormonresponselement (HRE)”.
.