Abstract
Antecedentes/Objetivos. Los estudios sobre la disgenesia gonadal parcial 46,XY (PGD) se han centrado en las características moleculares, gonadales, genitales y hormonales; se sabe poco sobre el seguimiento. Nuestro objetivo fue analizar los resultados a largo plazo de la DGP. Métodos. Estudio longitudinal retrospectivo realizado en un servicio de referencia en Brasil. Diez pacientes fueron evaluados por primera vez en la década de 1990 y seguidos hasta la década de 2010; el seguimiento osciló entre 13,5 y 19,7 años. Todos fueron criados como varones y tenían al menos un testículo escrotal; dos tenían mutaciones NR5A1. Los resultados principales fueron: condiciones asociadas, desarrollo puberal y crecimiento. Resultados. Todos los pacientes tenían un desarrollo motor normal, pero tres presentaban deterioro cognitivo; cinco tenían diversas afecciones asociadas. Al final del periodo prepuberal, la FSH era alta o muy normal en 3/6 pacientes; la LH era normal en todos. En la última evaluación, la FSH era alta o muy normal en 8/10; la LH era alta o muy normal en 5/10; la testosterona estaba disminuida en uno. La estatura final en nueve casos osciló entre -1,57 y 0,80 SDS. Todos tuvieron una pubertad espontánea; sólo uno necesitó terapia con andrógenos. Conclusiones. Existe un buen pronóstico para el crecimiento y el desarrollo puberal espontáneo, pero no para la fertilidad. Aunque se requieren estudios adicionales, es aconsejable el cribado de los problemas de aprendizaje.
1. Introducción
La disgenesia gonadal parcial (DGP), uno de los trastornos del desarrollo sexual (DSD) 46,XY , es un trastorno raro caracterizado por la ambigüedad de sexo debido a grados variables de disgenesia testicular en individuos sin cuadro sindrómico que tienen un cariotipo masculino normal.
La histología de los testículos disgenéticos puede variar desde gónadas con pocas estructuras tubulares y predominio de tejido fibroso hasta aquellas con anomalías leves, como la reducción del diámetro tubular medio y del número medio de células germinales y de células de Sertoli por perfil tubular . Los testículos disgenéticos pueden encontrarse de forma bilateral o estar asociados a gónadas estriadas, y el grado de disfunción embrionaria de las células de Sertoli y de Leydig determina el grado de virilización de los genitales internos y externos . Así, el fenotipo genital puede variar predominantemente de masculino a femenino, incluyendo casos de marcada ambigüedad de sexo.
La PGD fue considerada inicialmente por muchos autores como una variante de la disgenesia gonadal completa 46,XY (DGC), que se caracteriza por gónadas estriadas bilaterales y genitales internos y externos femeninos. Sin embargo, las mutaciones en el gen SRY (región determinante del sexo Y), que se han descrito en muchos casos de CGD XY , rara vez se observan en el DGP. En los últimos años, se han encontrado mutaciones tanto heterocigotas como homocigotas en el gen NR5A1 (Nuclear Receptor Subfamily 5, Group A, Member 1), que codifica la proteína SF1 (steroidogenic factor 1), en aproximadamente el 15% de los pacientes con PGD.
Existe un alto riesgo de neoplasia de células germinales en las gónadas en estrías de estos individuos, que puede alcanzar el 35% ; como consecuencia, está indicada la gonadectomía profiláctica . Los tumores también pueden surgir en los testículos disgenéticos, sobre todo en los de disgenesia marcada, que no se localizan en el escroto . Por lo tanto, cuando los pacientes son criados como varones, la preservación de los testículos debe ser cuidadosamente evaluada.
El principal diagnóstico diferencial del PGD es la disgenesia gonadal mixta (MGD), uno de los DSD asociados con anomalías de los cromosomas sexuales . El PGD y la MGD comparten características gonadales y genitales similares; sin embargo, en la MGD existe un mosaicismo con una línea celular 45,X y uno o más linajes con un cromosoma Y normal o estructuralmente anormal . Como consecuencia, los pacientes con MGD pueden mostrar características clínicas del síndrome de Turner, incluyendo baja estatura, dismorfismos y malformaciones cardiovasculares y renales.
Distinguir la PGD de la MGD depende del cariotipo, que debe incluir el análisis de un número suficiente de células para descartar el mosaicismo con un alto grado de confianza .
La mayoría de los estudios sobre el PGD se han centrado en sus características gonadales y genitales y en las hormonas sexuales, así como en la búsqueda de mutaciones en los genes implicados en la diferenciación testicular; sin embargo, se sabe poco sobre otros aspectos de su cuadro clínico, como el crecimiento, la pubertad y las posibles condiciones clínicas asociadas. Como consecuencia, cuando se realiza el diagnóstico, es difícil proporcionar una información completa a los padres sobre el pronóstico.
Entre 1996 y 1998 tuvimos la oportunidad de evaluar a 13 pacientes con DGP, todos criados como varones, utilizando los mismos criterios clínicos e histopatológicos . Estos pacientes también habían sido sometidos a las mismas evaluaciones citogenéticas y moleculares , y muchos fueron seguidos en nuestro Hospital Universitario desde entonces. El objetivo de este estudio fue analizar el seguimiento a largo plazo de estos pacientes, con el fin de establecer mejor el pronóstico de esta afección.
2. Pacientes y métodos
Diez de los 13 pacientes reportados previamente por nuestro grupo (Scolfaro et al.) fueron seguidos en el Hospital Universitario y fueron incluidos en este estudio. Siete de ellos eran seguidos regularmente en el servicio de endocrinología pediátrica y los otros tres fueron vistos recientemente por nosotros. Estos diez casos, descritos en la tabla 1, corresponden a los casos 1, 3-9, 11 y 13 de Scolfaro et al.
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| AB: abdominal; DT: testículo disgenético; IN: inguinal; NA: no disponible; NB: no biopsiado (normal a la palpación); NL: normal; PEN: pene; PER: perineal; SC: escrotal; UGS: seno urogenital; AMH: hormona antimülleriana; mo: meses. *Pequeño para la edad gestacional; #gestación pretérmino. Rango normal: 0,5-12 mo = 251-679 pmol/L; 12,01-48 mo = 360-638 pmol/L; 48,01-84 mo = 309-566 pmol/L; 84,01-108 mo = 234-438 pmol/L. |
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Los pacientes fueron atendidos por primera vez por nosotros en la década de los 90 con edades comprendidas entre los 14 días y los cuatro años; nueve fueron remitidos en el primer año de vida. En el estudio de Scolfaro et al.el diagnóstico de DGP se apoyó en los hallazgos de genitales ambiguos, un cariotipo 46,XY con banda G y análisis de 16-32 células, respuesta negativa de la testosterona a la prueba de hCG sin aumento de los precursores de la síntesis de testosterona (progesterona, dehidroepiandrosterona y androstenediona), niveles bajos de AMH, presencia de una gónada en estrías en dos pacientes y, en todos los casos, al menos una gónada con características histopatológicas compatibles con disgenesia testicular (diámetro tubular medio anormal, hipoplasia tubular grave, índice de fertilidad tubular bajo, hipoplasia germinal grave y/o hiperplasia de las células de Sertoli).
En el momento de la primera visita a nuestro servicio, evaluación de la hormona luteinizante (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH), la progesterona, la androstenediona y la dehidroepiandrosterona se habían realizado mediante radioinmunoanálisis en nuestro servicio y la hormona antimülleriana (AMH) mediante un ensayo inmunoenzimático, utilizando anticuerpos contra la AMH recombinante humana en el laboratorio de la Unité de Recherches sur l’Endocrinologie du Developpement (INSERM), Montrouge, Francia. La prueba de la gonadotropina coriónica humana (hCG) se había realizado con la medición de los niveles de testosterona total antes y 24 horas después de la última de una serie de 3 inyecciones intramusculares diarias de 2000 UI de hCG (Profasi, Serono) y se consideró normal cuando el paciente presentaba un aumento del nivel de testosterona superior a 4.9 nmol/L (1,4 ng/mL).
La edad materna al nacer osciló entre 19 y 46 años (media de 28 años) y la edad paterna entre 16 y 52 años (media de 31,1 años). En nueve gestaciones a término, el peso al nacer osciló entre 2470 y 3750 g (media de 3097 g) y la longitud entre 46 y 51,5 cm, con una media de 48,4 cm. Ningún paciente tenía padres consanguíneos y sólo dos tenían antecedentes familiares de ambigüedad genital: el caso 2 (un primo hermano) y el caso 5 (una tía materna y una tía abuela).
El meato uretral fue más frecuentemente peneano (6/10). En 6/10 casos se encontraron testículos disgenéticos bilaterales y en dos se encontraron testículos disgenéticos con vena contralateral. En los casos restantes había testículos disgénicos unilaterales; en uno de los casos la gónada contralateral estaba ausente y en el otro no se había biopsiado. En dos pacientes se encontraron derivados müllerianos. Todos los pacientes fueron criados como varones y tenían al menos un testículo en el escroto. Todos tenían ausencia de mutaciones en los genes SRY o WT1 (tumor de Wilms 1) . Dos de ellos (casos 2 y 3) tenían mutaciones heterocigotas en NR5A1, una p.Lys38* y una p.Ser32Asn, respectivamente.
En el momento de la última evaluación clínica en nuestro servicio, las edades de los pacientes oscilaban entre 15,5 y 19,8 años (media de 18 años); el tiempo medio entre la primera y la última evaluación clínica en nuestro servicio fue de 17,3 años (rango 13,5-19,7 años). Los datos de seguimiento se obtuvieron de los expedientes médicos e incluyeron el desarrollo neuromotor, los problemas de aprendizaje, las malformaciones congénitas, las enfermedades adquiridas, las concentraciones de la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la testosterona total (determinada por electroquimioluminiscencia), el análisis del semen y la aparición de neoplasias testiculares. El rango normal de FSH, LH y testosterona en varones púberes fue, respectivamente, de 1,5-12,4 UI/L, 1,7-8,6 UI/L y 2,86-8,10 ng/mL. El análisis del semen se realizó de acuerdo con las últimas directrices de la Organización Mundial de la Salud.
También se recogieron datos sobre el crecimiento a partir de las historias clínicas, así como datos sobre el desarrollo puberal, que se evaluó teniendo en cuenta la edad de aparición de los primeros signos de pubertad y su progresión. Las estaturas de los pacientes se expresaron como puntuación de desviación estándar (SDS) utilizando los datos de referencia de los CDC (NCHS/CDC 2000). Se consideró la estatura final cuando la tasa de crecimiento era ≤1,0 cm/año en los pacientes que habían completado el desarrollo puberal (al menos el estadio 4 de Tanner). Siempre que se dispuso de la medición de los padres biológicos, la altura final se calculó como (altura materna + altura paterna + 12,5 cm)/2 ± 6,5 cm .
La Junta de Revisión Institucional aprobó este estudio (776/2007).
3. Resultados
Todos los pacientes tenían un desarrollo motor normal, pero tres presentaban problemas de aprendizaje de etiología desconocida (que eran leves en dos casos y moderados en uno). Cinco tenían diversas afecciones asociadas, como reflujo vesicoureteral en dos casos y dismorfismos faciales en un paciente. Se diagnosticó hipotiroidismo primario con anticuerpos antitiroideos negativos en uno de los pacientes con una mutación NR5A1 cuando tenía 12 años (caso 2); también se observó pérdida de audición por infecciones del oído medio, problemas psiquiátricos y obesidad (un caso en cada caso) (Tabla 2). No hubo ningún caso de neoplasia testicular.
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También se analizaron los resultados de las mediciones de gonadotropinas (FSH y LH) y testosterona durante el seguimiento. Se disponía de datos sobre la medición de gonadotropinas al final del período prepuberal, entre los diez y los doce años, en seis pacientes (casos 2, 4, 6, 7, 8 y 10). Los niveles de FSH estaban en el límite superior del rango puberal masculino normal o más alto en 3/6 pacientes (casos 2, 6 y 7), mientras que los niveles de LH eran normales en todos los casos (Figuras 1 y 2).
En la última evaluación hormonal (media de 16.5 años; rango 12,6-20,5 años) las concentraciones de FSH estaban elevadas en 4/10 pacientes (casos 2, 3, 7 y 9), en el límite superior en cuatro (4, 5, 6 y 10) y normales en dos (1 y 8) (Figura 1). Por su parte, las concentraciones de LH fueron elevadas en 4/10 pacientes (casos 3, 6, 7 y 9), en el límite superior en uno (caso 1) y normales en cinco (2, 4, 5, 8 y 10) (Figura 2).
Se pudieron obtener mediciones de testosterona en 9/10 pacientes en edad puberal. Los niveles permanecieron normales en siete casos, se mantuvieron en el límite inferior de la normalidad en uno, y disminuyeron en un paciente (caso 10), que recibió terapia de sustitución de andrógenos (Figura 3). Nueve pacientes habían alcanzado la estatura final, que oscilaba entre -1,57 y 0,80 SDS, y en dos de los ocho casos de los que se disponía de información sobre la estatura de los padres era inferior a su rango genético previsto (estatura objetivo ±6,5 cm). Un paciente (caso 4) seguía creciendo, con una velocidad normal y dentro del rango objetivo de los padres (Tabla 3).
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| No alcanzó la altura final; #antes del reemplazo de testosterona y asociado a ginecomastia; después del reemplazo de testosterona; NA: no disponible; NP: no realizado; spz: espermatozoides. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La pubertad se produjo a una edad media de 12,0 años (rango 9-15 años). Ocho pacientes tuvieron un desarrollo puberal completo y espontáneo (≥ estadio de Tanner 4), uno estaba en el estadio G4P4 a los 15,5 años (caso 4), y otro (caso 10) recibió terapia androgénica a los 17,6 años, cuando el desarrollo puberal era G3P3; unos meses después alcanzó el estadio G4P4. Los siete pacientes que fueron seguidos regularmente en nuestro servicio de endocrinología pediátrica tenían una progresión normal de la pubertad; la mayoría tenía un volumen testicular bajo. Tres pacientes tenían un recuento de espermatozoides; todos tenían oligozoospermia severa y baja motilidad, y dos tenían también una viscosidad anormal del semen.
4. Discusión
En el DSD, la asignación del sexo debe basarse en un diagnóstico preciso de la etiología subyacente de la condición. Junto con la apariencia genital y las opciones quirúrgicas, esto permitirá establecer un pronóstico sobre la necesidad de terapia de reemplazo de por vida, la fertilidad potencial y el riesgo de malignidad y también las posibles condiciones asociadas. En el caso del DGP, sin embargo, el pronóstico aún no está claramente establecido.
Nuestros resultados mostraron que todos los pacientes tenían un desarrollo neuromotor normal, que la mayoría tenía un crecimiento normal y que no había un patrón consistente de condiciones asociadas. Sin embargo, aunque los problemas de aprendizaje no suelen ser una característica del DSD, en esta muestra se observó en una proporción significativa de casos (casi un tercio), incluido un paciente con dificultades moderadas. Aunque esta asociación puede ser casual, también se puede considerar la posibilidad de que ambas condiciones, la disgenesia testicular y el deterioro cognitivo, tengan el mismo origen.
Los hallazgos interesantes en relación con nuestros dos pacientes portadores de una mutación NR5A1 son el hipotiroidismo en uno de ellos y la esquizofrenia en el otro. El hipotiroidismo primario adquirido no se ha descrito como una característica de los pacientes con PGD, con o sin mutaciones en NR5A1. La baja prevalencia de estas afecciones en jóvenes de 11 a 18 años (0,113%) y el hecho de que sea aún más rara en los varones, con una proporción de 1 : 2,8 entre hombres y mujeres , hacen que este hallazgo sea digno de mención, a pesar de que la expresión del ARNm de NR5A1 en la glándula tiroidea es muy baja . Por otra parte, existe una publicación reciente de dos mujeres con mutaciones en este gen que presentaban síntomas psiquiátricos.
La ausencia de tumores testiculares en esta muestra demuestra que el mantenimiento de los testículos en los pliegues labioescrotales de los pacientes criados como varones es un procedimiento relativamente seguro, al menos hasta el final de la pubertad.
Se obtuvieron hallazgos relevantes en cuanto al desarrollo puberal. Aunque se obtuvieron resultados positivos de las pruebas de estimulación con hCG en la infancia o en la niñez en 4/9 pacientes, el desarrollo puberal espontáneo se produjo en todos los casos. No se observó ningún retraso puberal, y en 9/10 casos hubo una progresión normal de la pubertad, lo que indica claramente que hay un buen pronóstico en cuanto a la pubertad espontánea en los pacientes con DGP criados como varones cuando se puede mantener al menos un testículo en el escroto.
De hecho, en 7/9 casos los niveles de testosterona estaban en el rango normal durante la adolescencia, aunque un aumento progresivo de la LH en la mitad de los casos plantea la posibilidad de que la disfunción de las células de Leydig se haga evidente en la edad adulta. Por otro lado, los niveles elevados de FSH en la mayoría de los pacientes, a veces observados al principio de la adolescencia, indicaban que la función reproductiva estaba deteriorada, lo que pudo demostrarse en aquellos pacientes de los que se obtuvo un recuento de espermatozoides.
Se ha demostrado que algunos pacientes con mutaciones NR5A1 y PGD 46,XY tienen una producción normal de testosterona en la adolescencia que induce a la virilización espontánea , aunque el seguimiento indicó un fallo gonadal progresivo con FSH elevada en dichos casos. Un cuadro similar se observó en nuestros dos pacientes con mutaciones en NR5A1 (casos 2 y 3) y también en los otros ocho casos sin mutaciones en este gen. Sin embargo, hasta donde sabemos, no existen otros estudios sobre el seguimiento a largo plazo de pacientes con DGP criados como varones que permitan la comparación con nuestra muestra.
5. Conclusiones
Los pacientes con DGP criados como varones que tienen al menos un testículo en la región labioescrotal tienen un buen pronóstico de crecimiento y desarrollo puberal espontáneo pero no de fertilidad espontánea. Aunque todavía se requieren estudios adicionales, nuestros resultados también indicaron que el manejo de los individuos con esta condición debe incluir la detección de problemas de aprendizaje.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Laboratorio Clínico Principal del Hospital Universitario y al Laboratorio de Citogenética del Departamento de Genética Médica de la Universidad Estatal de Campinas (UNICAMP). Este trabajo fue apoyado por la FAPESP (2008/54776-1 y 2011/02865-3) y el CNPq (301980/2009-8).