El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad genética causada por la pérdida de expresión de genes de origen paterno en la región 15q11-q13 del cromosoma 15. Las principales características del síndrome incluyen hipotonía neonatal, problemas de alimentación en la infancia, facies característica, discapacidad intelectual, cambios de comportamiento, deficiencia de GH, hipogonadismo e hiperfagia. La hiperfagia conduce al desarrollo de obesidad a una edad temprana, que, junto con sus complicaciones, es la principal causa de morbilidad y mortalidad en el SPW.1

El SPW es la principal causa genética de obesidad. A pesar de ello, es una enfermedad rara, con una incidencia aproximada de 1:10.000-1:30.000 de la población.1 Por tanto, podría quedar relegada al grupo de las enfermedades raras, tratando de despertar el interés de unos pocos. Sin embargo, se trata de un modelo de obesidad extrema cuya característica principal es la hiperfagia, por lo que es un modelo excelente para investigar los complejos mecanismos que regulan el apetito.

Tradicionalmente se ha informado de dos etapas nutricionales diferentes en los niños con SPW: una primera etapa durante la infancia marcada por las dificultades de alimentación y crecimiento, y una segunda etapa en la que se inicia la hiperfagia y conduce al desarrollo de la obesidad. Sin embargo, el proceso es más complejo de lo que parece, y en los últimos años se han descrito hasta siete fases diferentes.2 Entre ellas, cabe destacar que, a diferencia de lo que podría parecer, el aumento de peso precede a la hiperfagia y, por tanto, se inicia antes de que aumente la ingesta de calorías.

Además, en los sujetos con SPW, en comparación con los controles obesos y sanos, la velocidad de ingesta es continua y constante, sin desaceleración, por lo que la ingesta de alimentos dura más tiempo. Terminan de comer más tarde y vuelven a tener hambre antes. La clave parece ser la falta de saciedad, más que el exceso de apetito.3

En cuanto a las señales periféricas que regulan la saciedad, en las últimas décadas se han estudiado diversos péptidos y hormonas en pacientes con SPW, adultos y niños, tanto en condiciones de ayuno como postprandiales. Ninguno de ellos puede explicar por sí solo la hiperfagia, pero probablemente muchos de ellos desempeñan un papel en su desarrollo. Por ejemplo, la normalización de los niveles elevados de grelina, una hormona orexigénica, señalada en el SPW mediante el tratamiento con somatostatina, no ha demostrado que disminuya la ingesta en estos pacientes.4 Asimismo, aunque los niveles tanto en ayunas como postprandiales del polipéptido pancreático (un péptido anorexígeno) son bajos en los sujetos con SPW, el resultado de la infusión de este péptido es controvertido.5

Con respecto a otros péptidos intestinales con acción anorexigénica como el GLP-1 y la colecistoquinina, no se han encontrado diferencias entre los sujetos con SPW y los controles.6 La relación entre el SPW y otros péptidos anorexigénicos como el péptido YY, el polipéptido pancreático o la amilina es también compleja. Algunos estudios han podido mostrar una disminución de los niveles en ayunas del péptido YY y una respuesta postprandial truncada que podría contribuir a la falta de saciedad y también podría estar relacionada con la falta de disminución de la grelina.7 Hasta la fecha, los niveles de amilina en niños con SPW sólo se han analizado en un estudio,8 que informó de niveles bajos tras la ingesta en comparación con los controles obesos, lo que podría contribuir a la falta de saciedad. Finalmente, los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en niños con SPW han sido reportados en un único estudio.9 El BDNF, una neurotrofina involucrada en el desarrollo y plasticidad neuronal, ha sido implicado en el control del apetito a través de la inhibición de las hormonas orexigénicas en el núcleo arcuato hipotalámico. En el estudio mencionado, se observaron bajos niveles de BDNF en ayunas en niños con SPW en comparación con los controles obesos y sanos.

A nivel central, los estudios postmortem observaron una disminución en el número y volumen de las neuronas secretoras de oxitocina (que desempeñan un papel anorexígeno) en el núcleo paraventricular hipotalámico en sujetos con SPW en comparación con los sujetos sanos.10 No se han encontrado cambios en otros neuropéptidos y receptores estudiados, como las neuronas NPY/AGRP o POMC/CART. Los estudios de neuroimagen también han mostrado diferencias en la altura de la adenohipófisis en pacientes con SPW en comparación con sujetos sanos, ausencia radiográfica de la hipófisis posterior u otros cambios hipofisarios.11

En los últimos años, la neuroimagen funcional mediante técnicas como el PET y la RMN ha abierto nuevas posibilidades para estudiar las regiones cerebrales implicadas en el control del apetito. Así, se ha sugerido la falta de activación de áreas relacionadas con la saciedad tras la ingesta en sujetos con SPW, así como el aumento de la activación de áreas relacionadas con el hambre y la motivación (hipocampo y córtex orbitofrontal) al visualizar alimentos hipercalóricos frente a hipocalóricos12. Parece que la activación de estas áreas en el SPW no sólo es anormal en respuesta a los estímulos alimentarios o en el estado postprandial, sino también en el estado basal, en el que se ha informado de una conectividad alterada entre las regiones cerebrales implicadas en la ingesta y la recompensa.

Como se señaló anteriormente, ninguno de estos mecanismos puede explicar la hiperfagia en el SPW por sí mismo. La hiperfagia probablemente refleja una disfunción de múltiples sistemas de inhibición del apetito y de control de la saciedad. En los próximos años, se espera que se disponga de datos adicionales sobre las señales periféricas implicadas en el control del apetito, particularmente aquellas de las que se dispone ahora de menos información, así como información adicional sobre las redes cerebrales implicadas en el proceso procedente de estudios de neuroimagen funcional. Así, aunque se conoce un número cada vez mayor de piezas del rompecabezas, es probable que aún queden muchas por descubrir y, lo que es más importante, que se encuentren los mecanismos que las relacionan.