¿Cuáles son las características clínicas del síndrome de Costello?

Los síntomas del síndrome de Costello evolucionan a lo largo de un período de tiempo y el retraso en el desarrollo es común. Las características clínicas clave son:

• Macrocefalia (cabeza grande) y macrosomía (cuerpo grande) al nacer
• Rasgos faciales gruesos
• Hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en sangre)
• Dificultades de alimentación dificultades de alimentación y retraso del crecimiento postnatal
• Taquiarritmia no explicada (frecuencia cardíaca elevada)
• Hotonía (bajo tono muscular)
• Voz ronca.

Las características perinatales pueden incluir:

• Parto prematuro
• Exceso de líquido amniótico en el útero (que conduce a condiciones como hidropesía y polihidramnios)
• Macrosomía con engrosamiento nucal engrosamiento nucal
• Huesos largos cortos y postura anormal de las manos
• Anomalías cardíacas y renales en una exploración prenatal
• Taquiarritmia fetal
• Displasia linfática.

La hiperpigmentación de la piel con pliegues profundos y piel suelta en manos y pies debe hacer sospechar clínicamente el síndrome de Costello durante la infancia. Otros rasgos que pueden aparecer a lo largo de la vida del paciente pueden ser:

• Los rasgos faciales característicos:
• Macrocefalia con frente alta
• Estrechamiento bitemporal
• Orejas grandes-orejas en forma de copa y rotadas posteriormente con lóbulos plegados
• Un puente nasal plano con pliegues epicanticos
• Una mandíbula cuadrada con un mentón puntiagudo
• Una lengua prominente
• Mejillas y labios llenos con una boca ancha
• Rasgos característicos de las manos:
• Hipermóviles con desviación cubital
• Dedos separados con puntas espatuladas
• Problemas ortopédicos:
• Cuello corto y curva del cuello invertida (cifosis cervical)
• Anomalías de la columna vertebral
• Deformidad del tórax con asimetría del esternón y de la caja torácica
• Laxitud articular con deformidad posicional del pie
• Tendón de Aquiles apretado.
• Cambios característicos en la piel, el cabello y las uñas (detallados más adelante)
• Corta estatura
• Macrocefalia relativa
• Dificultad para comer
• Discapacidades del desarrollo .

Síndrome de Costello

¿Cuáles son las manifestaciones dermatológicas del síndrome de Costello?

Los defectos ectodérmicos que afectan a la piel, el pelo, las uñas y los cambios en las mucosas son comunes y a menudo distintivos.

Piel

Las principales manifestaciones dermatológicas del síndrome de Costello pueden incluir:

• Piel blanda y redundante en el cuello, las manos y los pies
• Hiperqueratosis de las palmas y las plantas, y callosidades en la cara dorsal de las manos y los pies
• Piel floja con pliegues palmar y plantar profundos
• Pliegues distales en las yemas de los dedos con paquidermatoglifia y dermatoglifia punteada (huellas dactilares) que evolucionan con la edad
• Paquidermatoglifia, se observa clínicamente como un patrón exagerado de crestas en las palmas de las manos y las puntas de los dedos e histológicamente como una marcada hiperqueratosis epidérmica, acantosis, papilomatosis e hipergranulosis
• Papilomas periorificiales en áreas perinasales, periorales y perianales; También pueden observarse en el torso, las extremidades y las axilas; los papilomas que aparecen como placas cutáneas o nódulos sésiles también pueden ser verrugas víricas o queratosis y suelen manifestarse después de la infancia
• La paquidermatoglifia, la acantosis nigricans maligna y la papilomatosis cutánea florida que aparecen en el mismo paciente pueden sugerir una desregulación del factor de crecimiento transformante alfa o del factor de crecimiento epidérmico.

Uñas

Los defectos de las uñas en el síndrome de Costello se manifiestan como uñas distróficas de crecimiento lento, triangulares y quebradizas con estrías longitudinales.

Cabello

Los cambios en el cabello en el síndrome de Costello pueden incluir:

• Cabello que puede ser rubio o pigmentado, pero de tipo diferente al de otros miembros de la familia
• Cabello fino y ensortijado con rizos apretados que dan una apariencia de «nube de rizos» encrespada
• Cejas gruesas y pestañas inusualmente largas – que a veces requieren un recorte regular.

Puede observarse alopecia, pero ésta es una característica más común en el síndrome cardiofaciocutáneo. La pérdida de pelo con cambios en la piel da un aspecto prematuramente envejecido en los adultos.

Anomalías de la pigmentación

La hiperpigmentación generalizada de la piel se observa en un tercio de los individuos; la acantosis nigricans también se observa en un tercio de la población afectada, con placas aterciopeladas que aparecen en el cuello y en las zonas de flexión, y a veces en los lóbulos de las orejas posteriores; éstas pueden ser verrugosas en los individuos mayores.

Mucosa

Es importante un examen oral para detectar hipertrofia gingival y pápulas labiales mucocutáneas, ya que ambas son características distintivas del síndrome de Costello.

Fotosensibilidad

A más de la mitad de los individuos con síndrome de Costello no les gusta la exposición al sol o son extremadamente fotosensibles, y tres cuartas partes de los individuos afectados informan de intolerancia al calor.

¿Cómo se diagnostica el síndrome de Costello?

El diagnóstico prenatal se sospecha a partir de las características fenotípicas, y se ha informado de la realización de pruebas prenatales de confirmación de la mutación HRAS.

El diagnóstico postnatal se confirma mediante la identificación de las mutaciones HRAS. Más del 80% de los individuos afectados tienen mutaciones que afectan al residuo p.Gly12Ser y, con menor frecuencia, al p.Gly12A. Se han descrito mutaciones raras asociadas a un fenotipo leve o grave.

Las pruebas rutinarias de microarray cromosómico y cariotipo pueden no ser diagnósticas.

¿Cuál es el diagnóstico diferencial del síndrome de Costello?

Los síndromes de sobrecrecimiento, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann y el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, con macrosomía e hipoglucemia, pueden confundirse con el síndrome de Costello en el período neonatal.

Los síndromes de miopatía congénita con hipotonía también pueden confundirse con el síndrome de Costello.

• El síndrome de Cutis laxa debido a una deficiencia subyacente de elastina da lugar a pliegues cutáneos colgantes y a un aspecto facial característico de «sabueso», como si la piel fuera demasiado grande para el cuerpo.
• Los síndromes de mucopolisacaridosis (una enfermedad metabólica debida a la ausencia de enzimas que digieren el azúcar) pueden presentarse con rasgos faciales toscos, cambios en el cabello, organomegalia y retrasos más graves en el desarrollo.

Al igual que el síndrome de Costello, otros síndromes de RASopatía, como el síndrome de Noonan, el síndrome cardiofaciocutáneo y el trastorno similar al síndrome de Noonan con síndrome de cabello anágeno suelto, también pueden manifestarse con macrosomía neonatal, rasgos faciales toscos, cambios en la piel pigmentada, anomalías en el cabello, retraso en el crecimiento y retraso en el desarrollo.

• La facies característica, los cambios en la piel, las anomalías en las manos, las taquiarritmias y las dificultades de alimentación con retraso del crecimiento postnatal ayudan a diferenciar el síndrome de Costello de otros síndromes de macrosomía.
• La taquiarritmia auricular caótica, la miocardiopatía hipertrófica, la papilomatosis y la hiperqueratosis, y las cejas más pobladas y el pelo rizado son más frecuentes en el síndrome de Costello que en el síndrome cardiofacio-cutáneo de Noonan.
• La estenosis pulmonar es más frecuente en el síndrome de Noonan.
• La hiperpigmentación generalizada, el uleritema ofriogénico, la queratosis pilar, los nevus melanocíticos múltiples y las malformaciones vasculares son más frecuentes en el síndrome cardio-facio-cutáneo y en el síndrome de Noonan.
• Aunque existe un importante solapamiento fenotípico entre los síndromes de RASopatía, los individuos con síndrome de Costello son más propensos a presentar papilomas cutáneos, queratodermia palmoplantar y cejas pobladas, y son menos propensos a presentar uleritema ofrénico, queratosis pilar o múltiples nevus melanocíticos .

¿Cuál es el riesgo de cáncer en el síndrome de Costello?

Algunas mutaciones somáticas en el gen HRAS predisponen a los individuos con síndrome de Costello a un mayor riesgo de neoplasias, con un 15% de riesgo de desarrollar tumores malignos a lo largo de su vida. Existe un alto riesgo de desarrollar rabdomiosarcoma (cáncer en los músculos unidos a los huesos), neuroblastoma (cáncer de los tejidos nerviosos) o carcinoma de células transicionales de la vejiga durante la infancia y la adolescencia.

¿Cuál es el tratamiento del síndrome de Costello?

No existe cura para el síndrome de Costello. Sin embargo, se recomiendan medidas generales de apoyo para el manejo del síndrome. Estas incluyen:

• Un enfoque de equipo multidisciplinar
• Educación y apoyo a los padres
• Nutrición enteral con sondas nasogástricas o gástricas durante la infancia
• Fisioterapia para las complicaciones musculoesqueléticas
• Fisioterapia, terapia ocupacional, terapia del habla y del lenguaje y apoyo terapéutico para el desarrollo, incluyendo el uso de tecnología de asistencia
• Intervenciones en las vías respiratorias y en la respiración si hay alguna anomalía anatómica
• Terapia con hormonas de crecimiento para el crecimiento deficiente y el control metabólico
• Intervenciones ortopédicas según esté indicado
• Cirugía para las complicaciones neoplásicas
• Tratamiento de las lesiones cutáneas con queratolíticos (p. ej, crema de urea) para la hiperqueratosis, la crioterapia o la escisión de papilomas.

Se debe llevar a cabo la vigilancia y el cuidado rutinario de la piel para asegurar el reconocimiento oportuno, la evaluación diagnóstica y la terapia rápida.

• Ecocardiografía para las arritmias cardíacas
• Una ecografía abdominal y pélvica
• Análisis de orina para los rastros de sangre
• Vigilancia de tumores.

Se debe ofrecer asesoramiento genético a todas las familias con niños afectados para que puedan comprender el riesgo del síndrome de Costello en futuros embarazos. Deben discutirse los riesgos de neoplasias y la necesidad de vigilancia. Los individuos afectados no llegan a tener hijos, pero habría un 50% de posibilidades de tener descendencia afectada si se reprodujeran.