Dezvoltarea inhibitorilor de catecol-O-metiltransferază (COMT) pentru tratamentul adjuvant al levodopei și al inhibitorilor de L-aminoacid decarboxilază aromatică (AADC) în boala Parkinson a început la sfârșitul anilor 1950. Inhibitorii din prima generație au fost asociați cu proprietăți toxice: induceau convulsii sau erau toxici pentru ficat. Niciunul dintre ei nu a fost luat în utilizare clinică. Inhibitorii din a doua generație, entacapona și tolcapona, sunt acum în utilizare clinică de peste un deceniu, iar unii inhibitori noi sunt în curs de dezvoltare. Principalele reacții adverse în utilizarea entacaponei și tolcaponei sunt dopaminergice și depind de utilizarea concomitentă de levodopa, dar simptomele sunt în general moderate sau ușoare. Dintre reacțiile adverse non-dopaminergice, diareea este cea mai importantă indusă atât de entacaponă, cât și de tolcaponă. În utilizarea clinică, entacapona s-a dovedit a fi sigură, dar tolcapona este supusă unor reglementări stricte privind monitorizarea enzimelor hepatice, deoarece în primii ani au apărut câteva cazuri de hepatotoxicitate, dintre care trei cu rezultat fatal. Mecanismul care stă la baza toxicității hepatice induse de tolcaponă a fost evaluat atât in vitro, cât și in vivo, dar nu există un răspuns clar în acest moment. În studiile de reglementare pe animale, ambii inhibitori s-au dovedit a fi siguri, nefiind semnalată nicio toxicitate. De asemenea, nebicapona, cel mai recent dintre inhibitorii de a doua generație aflați în studii clinice, a prezentat unele creșteri ale enzimelor hepatice la subiecții umani. Noi inhibitori cu o structură diferită de cea a nitrocatecholilor sunt în curs de dezvoltare. Nu au fost raportate probleme de siguranță legate de inhibiția COMT ca atare. Șoarecii COMT knock-out sunt fertili, fără nicio patologie datorată inhibării totale a COMT.