Atenționări

Inclusă ca parte a secțiunii „PRECAUȚII”

PRECAUȚII

Diarreea

Diarreea a dus la deshidratare cu sau fără insuficiență renală în întreaga experiență clinică; unele cazuri au fost fatale. Diareea de gradul 3-4 a apărut la 697 (16%) din cei 4257 de pacienți care au primit GILOTRIF în 44 de studii clinice. În LUX-Lung 3, diareea a apărut la 96% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF (n=229), dintre care 15% au fost de gradul 3 de severitate și au apărut în primele 6 săptămâni. Insuficiența renală ca urmare a diareei a apărut la 6% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF, din care 1,3% au fost de gradul 3 de severitate. În LUX-Lung 8, diareea a apărut la 75% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF (n=392), din care 10% au fost de gradul 3 de severitate și 0,8% au fost de gradul 4 de severitate. Insuficiența renală ca urmare a diareei a apărut la 7% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF, dintre care 2% au fost de gradul 3.

Pentru pacienții care dezvoltă diaree prelungită de gradul 2 cu durata mai mare de 48 de ore sau diaree mai mare sau egală cu gradul 3, se va suspenda GILOTRIF până când diareea se rezolvă la gradul 1 sau mai puțin și se va relua GILOTRIF cu reducerea corespunzătoare a dozei . Furnizați pacienților un agent antidiareic (de ex, loperamidă) pentru autoadministrare la debutul diareei și instruiți pacienții să continue tratamentul antidiareic până când scaunele libere încetează timp de 12 ore.

Dezordini cutanate buloase și exfoliative

Reacțiile cutanate de gradul 3, caracterizate prin leziuni cutanate buloase, veziculoase și exfoliative, au apărut la 0,2% dintre cei 4257 de pacienți care au primit GILOTRIF în cadrul studiilor clinice. În LUX-Lung 3, incidența globală a reacțiilor cutanate constând în erupții cutanate, eritem și erupții acneiforme a fost de 90%, iar incidența reacțiilor cutanate de gradul 3 a fost de 16%. În plus, incidența sindromului de eritrodisestezie palmar-plantare de gradul 1-3 a fost de 7%. În LUX-Lung 8, incidența globală a reacțiilor cutanate constând în erupții cutanate, eritem și erupții acneiforme a fost de 70%, iar incidența reacțiilor cutanate de gradul 3 a fost de 7%. În plus, incidența sindromului de eritrodisestezie palmar-plantare de gradul 1-3 a fost de 1,5% .

Întrerupeți tratamentul cu GILOTRIF la pacienții care dezvoltă leziuni cutanate buloase, veziculoase sau exfoliante care pun în pericol viața. Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse cutanate prelungite de gradul 2 de durată mai mare de 7 zile, reacții cutanate intolerabile de gradul 2 sau reacții cutanate de gradul 3, suspendați GILOTRIF până când reacția adversă se rezolvă la gradul 1 sau mai puțin și reluați GILOTRIF cu reducerea corespunzătoare a dozei .

Postmarketing au fost raportate cazuri compatibile cu necroliza epidermică toxică (TEN) și sindromul Stevens Johnson (SJS) la pacienții care au primit GILOTRIF. Cazurile de reacții cutanate buloase TEN și SJS sunt rezultatul unui mecanism de toxicitate distinct și separat de leziunile cutanate buloase secundare acțiunii farmacologice a medicamentului asupra receptorului factorului de creștere epidermică. Întrerupeți administrarea GILOTRIF dacă se suspectează TEN sau SJS.

Boala pulmonară interstițială

Boala pulmonară interstițială sau reacții adverse de tip ILD (de exemplu, infiltrație pulmonară, pneumonită, sindrom de detresă respiratorie acută sau alveolită alergică) au apărut la 1,6% dintre cei 4257 de pacienți care au primit GILOTRIF de-a lungul studiilor clinice; dintre aceștia, 0,4% au fost fatali. Incidența ILD a părut a fi mai mare la pacienții asiatici (2,3%; 38/1657) în comparație cu albii (1,0%; 23/2241). În LUX-Lung 3, incidența ILD de grad ≥3 a fost de 1,3% și a dus la deces la 1% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF. În LUX-Lung 8, incidența ILD de grad ≥3 a fost de 0,9% și a dus la deces la 0,8% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF.

Să nu se administreze GILOTRIF în timpul evaluării pacienților cu ILD suspectă și să se întrerupă GILOTRIF la pacienții cu ILD confirmată .

Toxicitate hepatică

La 4257 de pacienți care au primit GILOTRIF în cadrul studiilor clinice, 9,7% au prezentat anomalii ale testelor hepatice, dintre care 0,2% au fost fatale. În LUX-Lung 3, au apărut anomalii ale testelor hepatice de orice grad la 17,5% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF, dintre care 3,5% au avut anomalii ale testelor hepatice de gradul 3-4. În LUX-Lung 8, au apărut anomalii ale testelor hepatice de orice grad la 6% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF, dintre care 0,2% au avut anomalii ale testelor hepatice de gradul 3-4.

Obțineți teste hepatice periodice la pacienți în timpul tratamentului cu GILOTRIF. Suspendați GILOTRIF la pacienții care prezintă o înrăutățire a funcției hepatice . La pacienții care dezvoltă insuficiență hepatică severă în timpul tratamentului cu GILOTRIF, întrerupeți tratamentul.

Perforație gastrointestinală

Perforație gastrointestinală, inclusiv cazuri fatale, a apărut cu GILOTRIF. Perforația gastrointestinală a fost raportată la 0,2% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF în rândul a 3213 pacienți din 17 studii clinice controlate randomizate. Pacienții care primesc concomitent corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau agenți antiangiogenici, sau pacienții cu vârstă în creștere sau care au antecedente de ulcerație gastrointestinală, boală diverticulară subiacentă sau metastaze intestinale pot prezenta un risc crescut de perforație.

Intrerupeți permanent GILOTRIF la pacienții care prezintă perforație gastrointestinală .

Keratită

Keratita, caracterizată prin inflamație oculară acută sau înrăutățire, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculară și/sau ochi roșu, a apărut la 0,7% dintre pacienții tratați cu GILOTRIF în rândul a 4257 de pacienți în cadrul studiilor clinice, dintre care 0,05% dintre pacienți au prezentat keratită de grad 3. Keratita a fost raportată la 2,2% pacienți în LUX-Lung 3, cu grad 3 la 0,4%. În LUX-Lung 8, keratita a fost raportată la 0,3% pacienți; nu a existat niciun pacient cu keratită de grad ≥grad 3.

Întrerupeți GILOTRIF în timpul evaluării pacienților cu suspiciune de keratită, iar dacă se confirmă diagnosticul de keratită ulcerativă, întrerupeți sau întrerupeți GILOTRIF . Dacă este diagnosticată cheratita, trebuie analizate cu atenție beneficiile și riscurile continuării tratamentului. GILOTRIF trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu antecedente de cheratită, cheratită ulcerativă sau ochi uscat sever . Utilizarea lentilelor de contact este, de asemenea, un factor de risc pentru cheratită și ulcerație.

Toxicitate embrio-fetală

Pe baza constatărilor din studiile efectuate la animale și a mecanismului său de acțiune, GILOTRIF poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei însărcinate. Administrarea afatinibului la iepuroaicele gestante în timpul organogenezei la expuneri de aproximativ 0,2 ori mai mari decât expunerea la om, la doza recomandată de 40 mg pe zi, a determinat embriotoxicitate și, la iepuroaicele care au prezentat toxicitate maternă, creșterea numărului de avorturi în stadii gestaționale târzii. Sfătuiți femeile gravide și femelele cu potențial reproductiv cu privire la riscul potențial pentru făt. Sfătuiți femelele cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de GILOTRIF.

Informații privind consilierea pacientului

Să sfătuiască pacientul să citească prospectul aprobat de FDA (INFORMAȚII PENTRU PACIENȚI).

Diarree

Să-i sfătuiască pe pacienți că diareea apare la aproape toți pacienții care primesc GILOTRIF. Informați pacienții că diareea poate duce la deshidratare și insuficiență renală dacă nu este tratată. Sfătuiți pacienții să își anunțe medicul dacă apare diareea și să solicite imediat asistență medicală în caz de diaree severă sau persistentă .

Dezordini cutanate buloase și exfoliative

Aconsiliați pacienții să reducă la minimum expunerea la soare cu îmbrăcăminte de protecție și utilizarea de cremă de protecție solară în timpul tratamentului cu GILOTRIF .

Boala pulmonară interstițială

Aconsiliați pacienții să raporteze imediat orice simptome pulmonare noi sau care se agravează sau orice combinație a următoarelor simptome: probleme de respirație sau dificultăți de respirație, tuse, febră .

Toxicitate hepatică

Aconsiliați pacienții că vor trebui să se supună periodic monitorizării funcției hepatice. Sfătuiți pacienții să raporteze imediat orice simptom al unei probleme hepatice .

Perforație gastrointestinală

Avizati pacienții că GILOTRIF poate crește riscul de perforație gastrointestinală și să solicite asistență medicală imediată în caz de durere abdominală severă .

Keratită

Avizati pacienții să raporteze imediat problemele oculare (de ex, dureri oculare, umflături, roșeață, vedere încețoșată sau alte modificări ale vederii) .

Disfuncție ventriculară stângă

Aconsiliați pacienții să contacteze imediat un profesionist din domeniul sănătății pentru oricare dintre următoarele: debut nou sau înrăutățire a dificultății de respirație sau intoleranță la efort, tuse, oboseală, umflături ale gleznelor/picioarelor, palpitații sau creștere bruscă în greutate .

Instrucțiuni pentru administrarea GILOTRIF

Avizăm pacienții să ia GILOTRIF pe stomacul gol cu cel puțin 1 oră înainte sau la 2 ore după ce au mâncat . Sfătuiți pacienții să nu ia o doză uitată în decurs de 12 ore de la următoarea doză.

Toxicitate embrio-fetală

Avizati femeile gravide și femeile cu potențial reproductiv că GILOTRIF poate avea ca rezultat afectarea fătului. Sfătuiți pacientele de sex feminin să contacteze furnizorul de servicii medicale în cazul unei sarcini cunoscute sau suspectate. Sfătuiți femeile cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu GILOTRIF și timp de cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de GILOTRIF .

Alimentație

Aconsiliați femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu GILOTRIF și timp de 2 săptămâni după ultima doză de GILOTRIF .

Infertilitate

Avizajați femeile și bărbații cu potențial reproductiv cu privire la potențialul de reducere a fertilității ca urmare a tratamentului cu GILOTRIF .

Toxicologie nonclinică

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu afatinib.

Un răspuns marginal la afatinib a fost observat la o singură tulpină de testare a unui test de mutagenitate bacteriană (Ames). Nu a fost identificat niciun potențial mutagen sau genotoxic într-un test de aberații cromozomiale in vitro la concentrații necitotoxice, precum și în testul de micronucleare a măduvei osoase in vivo, în testul Comet in vivo și într-un studiu de mutație orală in vivo de 4 săptămâni la șoarecele Muta™.

Într-un studiu de fertilitate dedicat, șobolanii masculi și femele au primit afatinib zilnic prin administrare orală la doze de 4, 6 sau 8 mg/kg. La masculii care au primit doze de 6 mg/kg (aproximativ egale cu expunerea prin ASC la pacienți la doza umană recomandată de 40 mg pe zi) sau mai mari, s-a înregistrat o creștere a incidenței numărului scăzut sau inexistent de spermatozoizi, deși fertilitatea generală nu a fost afectată; scăderile numărului de spermatozoizi au fost susținute de constatările privind creșterea apoptozei în testicule și atrofia veziculelor seminale și a prostatei în studiile de toxicologie generală. La femelele care au primit doza mare de 8 mg/kg (aproximativ de 0,63 ori expunerea prin ASC la pacienți la doza umană recomandată de 40 mg pe zi), s-a înregistrat o scădere ușoară a numărului de corpuri uterine, împreună cu o creștere ușoară a pierderilor post-implantare datorate resorbțiilor timpurii. Într-un studiu de toxicologie generală cu durata de 4 săptămâni, șobolanii femele au prezentat scăderi ale greutății ovarelor la toate nivelurile de doză; greutatea organelor nu se recuperase complet până la sfârșitul unei perioade de recuperare de 2 săptămâni.

Utilizare la populații specifice

Femeia gravidă

Rezumat al riscurilor

Pe baza constatărilor din studiile la animale și a mecanismului său de acțiune , GILOTRIF poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei însărcinate. Nu există date disponibile privind utilizarea GILOTRIF la femeile gravide. Administrarea afatinibului la iepuroaicele gestante în timpul organogenezei la expuneri de aproximativ 0,2 ori mai mari decât expunerea la om la doza recomandată de 40 mg pe zi a determinat embriotoxicitate și, la iepuroaicele care au prezentat toxicitate maternă, creșterea numărului de avorturi în stadii gestaționale târzii (vezi rubrica Date). Consiliați femeia gravidă cu privire la riscul potențial pentru făt.

Riscul de fond al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan pentru populația indicată este necunoscut. În populația generală din S.U.A., riscul de fond estimat al malformațiilor congenitale majore și al avortului spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic este de 2 până la 4% și, respectiv, de 15 până la 20%.

Date

Date la animale

Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la iepuri, administrarea de afatinib la animalele gestante la doze de 5 mg/kg (aproximativ 0.2 ori expunerea prin ASC la doza recomandată la om de 40 mg pe zi) sau mai mare în timpul perioadei de organogeneză a determinat o creștere a pierderilor post-implantare și, la animalele care au prezentat toxicitate maternă, avorturi în stadii gestaționale târzii. În cadrul aceluiași studiu, la nivelul dozei mari de 10 mg/kg (aproximativ de 0,7 ori expunerea prin AUC la doza umană recomandată de 40 mg pe zi), s-a înregistrat o reducere a greutății fetale și o creștere a incidenței de avorturi, precum și variații viscerale și cutanate. Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la șobolani, au fost observate modificări scheletice constând în osificări incomplete sau întârziate și o greutate redusă a fătului la o doză de 16 mg/kg (aproximativ de două ori expunerea bazată pe ASC la doza recomandată la om de 40 mg pe zi).

Lactație

Rezumat al riscurilor

Nu există date privind prezența afatinibului în laptele uman sau efectele sale asupra sugarului alăptat sau asupra producției de lapte. Afatinib a fost prezent în laptele șobolanilor care alăptează (vezi rubrica Date). Din cauza potențialului de reacții adverse grave la sugarii alăptați de GILOTRIF, sfătuiți femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu GILOTRIF și timp de 2 săptămâni după ultima doză.

Date

Afatinib a fost prezent în laptele șobolanilor care alăptează la concentrații de 80 și 150 de ori mai mari decât cele găsite în plasmă la 1 și 6 ore după administrare.

Femeile și bărbații cu potențial reproductiv

Contracepție

Femeile

GILOTRIF poate provoca leziuni fetale atunci când este administrat unei femei însărcinate. Sfătuiți femeile cu potențial reproductiv să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu GILOTRIF și timp de cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de GILOTRIF .

Infertilitate

Pe baza rezultatelor unui studiu privind fertilitatea la animale, GILOTRIF poate reduce fertilitatea la femelele și masculii cu potențial reproductiv. Nu se știe dacă efectele asupra fertilității sunt reversibile .

Utilizare pediatrică

Siguranța și eficacitatea GILOTRIF la pacienții pediatrici nu au fost stabilite.

Utilizare geriatrică

LUX-Lung 3 nu a inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri.

În LUX-Lung 8, 53% dintre cei 398 de pacienți randomizați să primească afatinib aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult și 11% aveau 75 de ani sau mai mult. Într-o analiză exploratorie a subgrupului LUX-Lung 8, raportul de risc pentru supraviețuirea globală (OS) la pacienții cu vârsta sub 65 de ani a fost de 0,68 (IC 95%: 0,55, 0,85), iar la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai mult a fost de 0,95 (IC 95%: 0,76, 1,19). Nu au fost observate diferențe generale în ceea ce privește siguranța între pacienții cu vârsta de 65 de ani sau mai în vârstă și pacienții mai tineri.

Insuficiență renală

Pacienții cu insuficiență renală severă au o expunere mai mare la afatinib decât pacienții cu funcție renală normală. Administrați GILOTRIF la o doză inițială de 30 mg o dată pe zi la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR 15 până la 29 ml/min /1,73 m2, determinată prin formula Modification of Diet in Renal Disease) . Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale de GILOTRIF la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (eGFR 30 până la 89 ml/min /1,73 m2). GILOTRIF nu a fost studiat la pacienții cu eGFR <15 ml/min/1,73 m2 sau care fac dializă.

Insuficiență hepatică

GILOTRIF nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C). Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale de GILOTRIF la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) . Monitorizați îndeaproape pacienții cu insuficiență hepatică severă și ajustați doza de GILOTRIF dacă nu este tolerată.

.