El prurito se exacerba por la noche en muchas enfermedades sistémicas y dermatológicas, lo que da lugar a informes sobre la disminución significativa de la calidad de vida y los trastornos del sueño. En la actualidad, no se conocen bien los mecanismos subyacentes responsables del prurito nocturno. El prurito nocturno puede estar relacionado con el ritmo circadiano de los mediadores del picor y, posiblemente, con la alteración de dichos patrones. Los cambios diurnos en la fisiología de la piel, como la temperatura y la función de barrera, también pueden desempeñar un papel. Actualmente, la escasez de opciones de tratamiento específicas para el prurito nocturno es alarmante y debe ser abordada por futuras investigaciones. Esta revisión describe la magnitud del problema asociado al prurito nocturno, el impacto que tiene en los pacientes, los posibles mecanismos subyacentes y, por último, las opciones de tratamiento. Palabras clave: prurito nocturno; picor nocturno; ritmos circadianos; fisiología de la piel; tratamiento; mecanismos.

(Aceptado el 27 de febrero de 2007.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Department of Dermatology, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA. Correo electrónico: [email protected]

El picor se exacerba por la noche en muchas enfermedades sistémicas y dermatológicas (1). El objetivo de esta revisión es exponer la magnitud del problema asociado al prurito nocturno, el impacto que tiene en los pacientes, los posibles mecanismos subyacentes y las opciones de tratamiento.

Hasta el 65% de los pacientes con enfermedades inflamatorias de la piel, como la psoriasis (2), la dermatitis atópica (3) y la urticaria crónica idiopática (4), han manifestado un aumento del prurito nocturno. Las enfermedades cutáneas como el liquen simple crónico (5) y la sarna (6) también se caracterizan por el prurito nocturno. Además, los pacientes con enfermedades sistémicas, como la insuficiencia renal crónica (7) y los trastornos hematopoyéticos (8), también han notificado una exacerbación del prurito nocturno. La alteración de los patrones de sueño causada por el prurito nocturno es un problema importante. Los niños con dermatitis atópica pasan una media de 46 minutos menos de tiempo sin moverse o durmiendo que los controles, según las mediciones realizadas con acelerómetros en sus propios hogares (9). Además, se ha demostrado que los pacientes adultos con dermatitis atópica dormían menos, se despertaban el doble de veces y pasaban más tiempo despiertos durante estos episodios de vigilia, lo que se traduce en una menor eficiencia general del sueño en comparación con los controles (10). Esta reducción de la cantidad y la calidad del sueño tiene un efecto deletéreo bien documentado en el rendimiento humano, contribuyendo a la irritabilidad, la somnolencia diurna, el deterioro del funcionamiento y los problemas psicológicos (11, 12).

Varios estudios han investigado la relación entre el prurito nocturno y las diferentes etapas del sueño. Aoki et al. (13) demostraron que los pacientes con prurito grave pasaban poco tiempo en el sueño profundo sin movimientos oculares rápidos (etapas 3 y 4) y descubrieron que los episodios de rascado se producían durante todas las etapas del sueño, aunque la frecuencia era mayor en la etapa 1 del sueño sin REM. Otros estudios han demostrado que en los pacientes con enfermedades cutáneas que producen picor, especialmente la dermatitis atópica, el prurito es más frecuente en las etapas 1, 2 y REM que en el sueño profundo no REM (14, 15).

El prurito no sólo perturba el sueño, sino que también contribuye a la depresión, la agitación, los cambios en los hábitos alimentarios y la dificultad para concentrarse. También se informa de una reducción del deseo sexual y de la función sexual entre muchos pacientes con prurito (2-4). Otra preocupación importante es que el prurito conduce a un aumento de la inflamación cutánea, que provoca más picor y rascado, lo que se conoce como el ciclo picor-rascado (16). Muchas veces, los pacientes no son conscientes de hasta qué punto se rascan durante la noche, contribuyendo así a la inflamación de la piel. Es evidente que el prurito nocturno tiene un impacto significativo tanto en el sueño como en la calidad de vida.

POSIBLES MECANISMOS SUBYACENTES (Tabla I)

Los mecanismos subyacentes responsables del prurito nocturno no están claros. Una posible explicación puede estar relacionada con los ritmos circadianos relacionados con la temperatura de la piel y la pérdida de agua transepidérmica (TEWL). Se ha demostrado que la TEWL aumenta significativamente durante la noche y es mínima durante la mañana (17). La mayor TEWL por la noche sugiere que la función de barrera epidérmica no es óptima en ese momento, lo que posiblemente facilita la entrada de agentes irritantes y causantes de picor. Además, recientemente se ha demostrado que la TEWL está asociada a la intensidad del picor en pacientes con dermatitis atópica (18) y que la lesión del estrato córneo con acetona/éter y agua provoca una respuesta de rascado en modelos murinos (19). El aumento de la temperatura de la piel durante la noche puede proporcionar otra explicación plausible para la exacerbación nocturna del prurito (17). Se ha informado de que el prurito se agrava con el calor ambiental (2) y se ha sugerido que el calor puede aumentar la sensación de picor por su efecto sobre las terminaciones nerviosas (20).

El prurito y el dolor tienen una compleja interacción, que sólo está empezando a dilucidarse. Una reducción del dolor puede inducir el picor, mientras que un estímulo doloroso puede reducirlo. Además, los distintos receptores opioides tienen efectos diferentes sobre el prurito. Tanto los agonistas de los receptores μ-opioides como los antagonistas de los receptores κ-opioides pueden inducir el prurito, mientras que, como es lógico, los antagonistas de los receptores μ y los agonistas de los receptores κ pueden reducirlo (21). Además, se ha demostrado que los pacientes con dermatitis atópica tienen una concentración significativamente mayor de β-endorfina en suero en comparación con los controles (22) y que existe una importante regulación a la baja de la expresión del receptor μ-opioide en la epidermis de dichos pacientes (23). Curiosamente, también se ha informado de que la β-endorfina está asociada tanto a la intensidad del picor como a la gravedad de la enfermedad en pacientes con dermatitis atópica (18). Todas estas observaciones son relevantes dado el bien documentado ritmo circadiano del dolor (24). Aunque el patrón exacto de la percepción del dolor varía en función de los distintos procesos de la enfermedad, tanto los datos de los seres humanos como los de los animales muestran que existe un claro ritmo circadiano en las concentraciones plasmáticas y cerebrales de β-endorfina y encefalinas, y que los valores máximos se producen siempre durante el periodo de actividad (24). Una hipótesis que explica el prurito nocturno implica una disfunción del ritmo circadiano de liberación de los diferentes opioides, con picos que se producen durante las horas de la noche en lugar de la mañana. Curiosamente, ya se ha informado de una disfunción en la secreción diurna de melatonina, la principal hormona reguladora del ritmo circadiano, en pacientes con dermatitis atópica (25).

Uno de los ritmos circadianos más importantes del cuerpo humano implica al eje hipotálamo-hipófisis. Los niveles de corticosteroides suelen ser mínimos por la noche, lo que significa que los efectos antiinflamatorios de esta hormona son mínimos durante este tiempo, lo que posiblemente permite una exacerbación de las enfermedades inflamatorias de la piel. Otro ritmo circadiano importante es el del sistema nervioso autónomo (SNA), en el que el tono parasimpático aumenta durante la noche y el simpático por la mañana (26). Se ha sugerido que este ritmo circadiano en la función del SNA desempeña un papel en el asma nocturna (27) y, por tanto, también puede tener un papel en las exacerbaciones pruriginosas de la dermatitis atópica durante la noche, dado el gran solapamiento entre estos dos procesos de la enfermedad.

Otras explicaciones plausibles del prurito nocturno pueden estar relacionadas con la alteración de los patrones circadianos de citoquinas y prostaglandinas (PG). Se ha demostrado que la interleucina (IL)-2, la IL-8 y la IL-31 inducen el prurito, mientras que el interferón (INF)-γ ha demostrado un efecto beneficioso (28). Se ha demostrado que existe un aumento nocturno de la secreción de IL-2 en voluntarios sanos, lo que posiblemente hace que los individuos más susceptibles sean propensos al prurito (29). Con respecto a los PG, se ha informado de un cambio diurno en la secreción del hueso diafisario de rata (30). A excepción de la prostaciclina, la secreción elevada de PGD2, PGE2 y tromboxano B2 se produjo durante las horas de la tarde y la noche. Cabe destacar que las afecciones óseas dolorosas del osteoma osteoide (31) y el cáncer osteolítico metastásico (32) también han mostrado elevaciones de los niveles de PG. Además, se ha sugerido que la PGD2 y la PGE2 aceleran el proceso de recuperación de la alteración de la barrera cutánea causada por el rascado mecánico, a través de receptores prostanoides específicos DP1, EP3 y EP4 (33). Postulamos que el ritmo circadiano de PG está alterado en los pacientes con exacerbaciones del picor por la noche.

El prurito nocturno también puede tener un componente psicológico. Las exacerbaciones del dolor se han atribuido a la falta de estímulos externos (34) y al aburrimiento (35), que normalmente aumentan durante las horas de la noche y antes de irse a dormir. Esta explicación también podría explicar el aumento del picor experimentado por la noche. Además, la falta de distracción durante la noche permite que aumenten las cavilaciones y la ansiedad, lo que a su vez conduce al estrés mental. Se ha demostrado que tanto el estrés mental como la depresión aumentan la percepción del prurito (36).

OPCIONES DE TRATAMIENTO (Tabla II)

Aunque hay varios tipos de remedios disponibles – tanto dede venta libre y de prescripción – que pueden aliviar el prurito no específico, la escasez de tratamientos para el prurito nocturno es sorprendente. Es evidente que se necesitan opciones de tratamiento específicas, dado el profundo impacto que el prurito nocturno tiene sobre el sueño y la calidad de vida. Los antihistamínicos orales han sido tradicionalmente la piedra angular del tratamiento del prurito. Aunque los antihistamínicos sedantes pueden tener un papel en el tratamiento del prurito nocturno por sus efectos soporíferos, hay pocas pruebas objetivas de que los antihistamínicos no sedantes alivien el prurito (16, 37, 38). Los somníferos también se prescriben a veces para reducir el prurito nocturno, pero hay pocos estudios que investiguen su eficacia. Curiosamente, Ebata et al. (39) investigaron los efectos de una de las benzodiacepinas más utilizadas, el nitrazepam, sobre el rascado nocturno. Aunque la observación directa no reveló ningún cambio en el tiempo total de rascado, los pacientes que tomaban nitrazepam informaron de una mejora del sueño y una disminución del rascado.

Se ha demostrado que la mirtazapina reduce el picor nocturno en pacientes con prurito crónico (40). Este antidepresivo actúa como antagonista de los receptores α2 noradrenérgicos y de los receptores de serotonina 5-HT2 y 5-HT3, aumentando la neurotransmisión central noradrenérgica y serotonérgica. También tiene un efecto sedante por sus propiedades antihistamínicas H1. Todavía no está claro cuál de estos mecanismos media las propiedades antipruriginosas de la mirtazapina, pero se ha sugerido que el antagonismo α2-adrenérgico actúa centralmente para reducir el prurito (40). Dado el posible papel de los opioides en el prurito nocturno, el butorfanol también puede tener un efecto terapéutico beneficioso. Este agonista de los receptores κ-opioides y antagonista de los receptores μ ya ha demostrado su eficacia en el tratamiento del prurito crónico intratable (41). El hecho de que este fármaco tenga también propiedades sedantes lo hace potencialmente muy útil en el tratamiento del prurito nocturno y sería muy interesante realizar un estudio prospectivo a gran escala.

Dado que el TEWL se asocia con la intensidad del picor en los pacientes con dermatitis atópica y que aumenta por la noche, los humectantes y emolientes pueden tener un papel central en el tratamiento del prurito nocturno. Estos productos no sólo hidratan la piel, sino que también producen una película oclusiva que limita la evaporación del agua. Los humectantes con un pH bajo pueden ser especialmente útiles para optimizar la función de barrera de la piel mediante su mantenimiento del pH ácido normal de la superficie de la piel (16). Además, los humectantes con pH bajo pueden ser más beneficiosos por su reducción de la actividad de la triptasa, que se sabe que activa el receptor-2 activado por la proteinasa (PAR-2) en las fibras nerviosas de la piel (42). Los inhibidores tópicos de la calcineurina, el tacrolimus y el pimecrolimus, también tienen un posible papel en el tratamiento del prurito nocturno. Se ha demostrado que el tacrolimus alivia el prurito de la dermatitis atópica, aunque no tiene una acción antipúrgica directa (43). Además, el tratamiento con pimecrolimus en crema demostró una mejora de la piel que se correlacionó con una mejora del sueño en niños con dermatitis atópica (44).

Como se ha mencionado anteriormente, el prurito nocturno puede estar relacionado con el ritmo circadiano de los mediadores y la posible alteración de dichos patrones. El núcleo supraquiasmático, situado en el hipotálamo justo por encima del quiasma óptico, constituye el marcapasos humano conocido como reloj circadiano o biológico (45). Recibe una entrada periférica esencial tanto de la luz como de la melatonina (46). Por ello, la luz brillante y la melatonina se han utilizado por separado y conjuntamente en el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano, como los síndromes de fase de sueño avanzada y retrasada, el jet lag, el trabajo por turnos y el trastorno afectivo estacional (47). Así pues, la terapia con luz brillante y la melatonina pueden desempeñar un papel en el tratamiento del prurito nocturno. De hecho, la terapia con luz brillante dirigida a los ojos se ha utilizado con éxito para tratar el intenso picor de la colestasis (48). Además, se ha demostrado que la melatonina de liberación controlada mejora la calidad del sueño en los ancianos (49).

CONCLUSION

In summary, el prurito nocturno es un problema importante en muchas enfermedades sistémicas y cutáneas. Claramente tiene un profundo impacto sobre el sueño y la calidad de vida, y a menudo es pasado por alto por muchos clínicos. En la actualidad, no están claros los mecanismos subyacentes responsables de estas exacerbaciones del prurito nocturno. Nosotros proponemos que el prurito nocturno está relacionado con el ritmo circadiano de varios posibles mediadores, así como con la temperatura de la piel y la función de barrera. La escasez de opciones de tratamiento específicas también es preocupante y hay una enorme necesidad de que esta área se aborde en el futuro.

1. Yosipovitch G. Pruritus. An Update. Curr Probl Dermatol 2003; 15: 135-164.

2. Yosipovitch G, Goon A, Wee J, Chan YH, Goh CL. The prevalence and clinical characteristics of pruritus among patients with extensive psoriasis. Br J Dermatol 2000; 143: 969-973.

3. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J, Chan YH, Zucker I, Goh CL. Características del picor en pacientes chinos con dermatitis atópica utilizando un nuevo cuestionario para la evaluación del prurito. Int J Dermatol 2002; 41: 212-216.

4. Yosipovitch G, Ansari N, Goon A, Chan YH, Goh CL. Clinical characteristics of pruritus in chronic idiopathic urticaria. Br J Dermatol 2002; 147: 32-36.

5. Koca R, Altin R, Konuk N, Altinyazar HC, Kart L. Sleep disturbance in patients with lichen simplex chronicus and its relationship to nocturnal scratching: a case control study. South Med J 2006; 99: 482-485.

6. Chouela E, Abeldano A, Pellerano G, Hernández MI. Diagnóstico y tratamiento de la sarna: guía práctica. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 9-18.

7. Dar NR, Akhter A. Clinical characteristics of uremic pruritus in patients undergoing haemodialysis. J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 94-96.

8. Stadie V, Marsch WC. Itching attacks with generalized hyperhydrosis as initial symptoms of Hodgkin’s disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 559-561.

9. Benjamin K, Waterston K, Russell M, Schofield O, Diffey B, Rees JL. El desarrollo de un método objetivo para medir el rascado en niños con dermatitis atópica adecuado para el uso clínico. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 33-40.

10. Bender BG, Leung SB, Leung DY. Actigraphy assessment of sleep disturbance in patients with atopic dermatitis: an objective life quality measure. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 598-602.

11. Dahl RE, Bernhisel-Broadbent J, Scanlon-Holdford S, Sampson HA, Lupo M. Sleep disturbances in children with atopic dermatitis. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 856-860.

12. Dahl RE. El impacto del sueño inadecuado en la función cognitiva diurna de los niños. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 44-50.

13. Aoki T, Kushimoto H, Hishikawa Y, Savin JA. Rascado nocturno y su relación con la alteración del sueño de los sujetos con prurito. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 268-272.

14. Savin JA, Paterson WD, Oswald I, Adam K. Further studies of scratching during sleep. Br J Dermatol 1975; 93: 297-302.

15. Monti JM, Vignale R, Monti D. Sleep and nighttime pruritus in children with atopic dermatitis. Sleep 1989; 12: 309-314.

16. Dawn A, Yosipovitch G. Treating itch in psoriasis. Dermatol Nurs 2006; 18: 227-233.

17. Yosipovitch G, Xiong GL, Haus E, Sackett-Lundeen L, Ashkenazi I, Maibach HI. Time-dependent variations of the skin barrier function in humans: transepidermal water loss, stratum corneum hydration, skin surface pH, and skin temperature. J Invest Dermatol 1998; 110: 20-23.

18. Lee CH, Chuang HY, Shih CC, Jong SB, Chang CH, Yu HS. Pérdida de agua transepidérmica, IgE sérica y beta-endorfina como marcadores biológicos importantes e independientes para el desarrollo de la intensidad del picor en la dermatitis atópica. Br J Dermatol 2006; 154: 1100-1107.

19. Yosipovitch G. Dry skin and impairment of barrier function associated with itch – new insights. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 1-7.

20. Cormia FE. Prurito experimental por histamina. I. Influencia de los factores físicos y psicológicos en el umbral de reactividad. J Invest Dermatol 1952; 19: 21-34.

21. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-547.

22. Glinski W, Brodecka H, Glinska-Ferenz M, Kowalski D. Incremento de la concentración de beta-endorfina en el suero de pacientes con dermatitis atópica grave. Acta Derm Venereol 1995; 75: 9-11.

23. Bigliardi-Qi M, Lipp B, Sumanovski LT, Buechner SA, Bigliardi PL. Cambios en la expresión del receptor epidérmico de mu-opiato y en las terminaciones nerviosas en la dermatitis atópica crónica. Dermatología 2005; 210: 91-99.

24. Labrecque G, Vanier MC. Ritmos biológicos en el dolor y en los efectos de los analgésicos opioides. Pharmacol Ther 1995; 68: 129-147.

25. Schwarz W, Birau N, Hornstein OP, Heubeck B, Schonberger A, Meyer C, Gottschalk J. Alteraciones de la secreción de melatonina en el eczema atópico. Acta Derm Venereol 1988; 68: 224-229.

26. Harris CD. Neurofisiología del sueño y la vigilia. Respir Care Clin N Am 2005; 11: 567-586.

27. Hilton MF, Umali MU, Czeisler CA, Wyatt JK, Shea SA. Control circadiano endógeno del sistema nervioso autónomo humano. Comput Cardiol 2000; 27: 197-200.

28. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M, Wei E, Biro T. Neurophysiological, neuroimmunological, and neuroendocrine basis of pruritus. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705-1718.

29. Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Brivio O, Fumagalli L. Circadian secretions of IL-2, IL-12, IL-6 and IL-10 in relation to the light/dark rhythm of the pineal hormone melatonin in healthy humans. Nat Immun 1998; 16: 1-5.

30. Yosipovitch G, Yosipovitch Z, Harell D, Ashkenazi I, Erman A. Diurnal rhythm of prostanoid secretion from bone/marrow organ in the rat. Bone 1995; 17: 79-83.

31. Ciabattoni G, Tamburrelli F, Greco F. Incremento de la biosíntesis de prostaciclina en pacientes con osteoma osteoide. Eicosanoids 1991; 4: 165-167.

32. Shih LY, Shih HN, Chen TH. Actividad de resorción ósea de los cánceres osteolíticos de pulmón y de mama metastásicos. J Orthop Res 2004; 22: 1161-1167.

33 Honma Y, Arai I, Hashimoto Y, Futaki N, Sugimoto M, Tanaka M, Nakaike S. Prostaglandin D2 and prostaglandin E2 accelerate the recovery of cutaneous barrier disruption induced by mechanical scratching in mice. Eur J Pharmacol 2005; 518: 56-62.

34. Belgrado MJ. Siguiendo las pistas del dolor neuropático. La distribución y otras pistas revelan la causa y el enfoque del tratamiento. Postgrad Med 1999; 106: 127-140.

35. Shvartzman P. Tratamiento del dolor. En: Rakel R, editor. Manual Saunders de la práctica médica. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, p. 43-45.

36. Krishnan A, Koo J. Psique, opioides y picor: consecuencias terapéuticas. Dermatol Ther 2005; 18: 314-322.

37. Klein PA, Clark RA. Una revisión basada en la evidencia de la eficacia de los antihistamínicos para aliviar el prurito en la dermatitis atópica. Arch Dermatol 1999; 135: 1522-1525.

38. Krause L, Shuster S. Mechanism of action of antipruritic drugs. BMJ 1983; 287: 1199-1200.

39. Ebata T, Izumi H, Aizawa H, Kamide R, Niimura M. Effects of nitrazepam on nocturnal scratching in adults with atopic dermatitis: a double-blind placebo-controlled crossover study. Br J Dermatol 1998; 138: 631-634.

40. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtazapine for reducing nocturnal itch in patients with chronic pruritus: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 889-891.

41. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorphanol for treatment of intractable pruritus. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 527-531.

42. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-activated receptor-2 mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin. J Neurosci 2003; 23: 6176-6180.

43. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. Grupo de estudio multicéntrico europeo sobre la dermatitis atópica con tacrolimus. N Engl J Med 1997; 337: 816-821.

44. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. Efecto de la crema de pimecrolimus al 1% sobre el estado de la piel y las alteraciones del sueño en niños con dermatitis atópica. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 691-693.

45. Richardson GS. El sistema circadiano humano en el sueño normal y desordenado. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 3-9.

46. Buijs RM, Scheer FA, Kreier F, Yi C, Bos N, Goncharuk VD, Kalsbeek A. Organización de las funciones circadianas: interacción con el cuerpo. Prog Brain Res 2006; 153: 341-360.

47. Lewy AJ, Emens J, Jackman A, Yuhas K. Usos circadianos de la melatonina en humanos. Chronobiol Int 2006; 23: 403-412.

48. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, Yaroslavsky G, Rosenthal RN, McGee M. Pilot study of bright-light therapy reflected toward the eyes for the pruritus of chronic liver disease. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1563-1570.

49. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541-544.