Por Benedette Cuffari, M.Sc.Revisado por Sophia Coveney, B.Sc.

Con el fin de desarrollar tratamientos y vacunas adecuados para combatir el nuevo coronavirus, también conocido como coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2), investigadores de todo el mundo han examinado cuidadosamente cada componente microscópico de este potente virus.

¿Proteasas de la furina?» />

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Esta investigación ha permitido descubrir que la furina proteasa puede desempeñar un papel clave en la facilitación de la entrada del SARS-CoV-2 en las células humanas.

¿Qué es la proteasa?

El término proteasa se utiliza para describir un gran grupo de diversas enzimas hidrolíticas. Las proteasas se caracterizan a menudo por la estructura de su sitio activo, los mecanismos específicos de reacción y el lugar de acción.

Al igual que muchas otras enzimas, las proteasas pueden participar en una amplia gama de procesos bioquímicos y fisiológicos en todo el cuerpo que afectan directamente a la función de las células individuales, así como al organismo en su conjunto.

Algunas de las funciones específicas de las proteasas en el cuerpo incluyen el mantenimiento de la nutrición, el recambio de proteínas, el crecimiento, la adaptación, la regulación, la esporulación, la germinación, la enfermedad y, finalmente, la muerte. Se calcula que el genoma humano codifica más de 550 proteasas diferentes.

¿Qué es la furina?

Identificada originalmente en 1990, la furina es una endoproteasa celular que activa proteolíticamente muchos sustratos proproteicos que van desde agentes patógenos hasta factores de crecimiento, receptores y proteínas de la matriz extracelular.

Al igual que otras endoproteasas, el mecanismo de acción de la furina se debe a la hidrólisis de péptidos y sustratos proteicos en enlaces peptídicos internos específicos.

Las acciones de la furina desempeñan papeles críticos a lo largo de todas las etapas de la vida, comenzando con su procesamiento del factor de crecimiento pro-b-nervioso (NGF) que permite que se produzca la inervación neuronal durante el desarrollo y continuando hasta la última etapa de la vida durante la demencia amiloide.

Patogenicidad de los virus por la furina

El papel que tiene la furina en la activación de una población diversa de patógenos se identificó originalmente mediante experimentos bioquímicos con el antígeno protector de la toxina del ántrax (PA) y la hemaglutinina (HA) del virus de la gripe aviar.

Después de la exposición al ántrax, por ejemplo, la furina es responsable de la escisión de esta toxina, que es un paso crucial para permitir que la toxina forme poros en las membranas de las células diana y finalmente penetre en las células del huésped.

Un mecanismo similar por parte de la furina es utilizado por el virus de la gripe aviar, así como por varios otros virus patógenos, incluyendo el VIH-1, el sarampión y el virus sincitial respiratorio (RSV) para aumentar su virulencia. Más concretamente, estos virus suelen expresar glicoproteínas de envoltura en su superficie.

La escisión de estas glicoproteínas por la furina permite el desarrollo de la glicoproteína de envoltura madura y fusogénica. También se ha demostrado que las cepas del Ébola Zaire y Costa de Marfil contienen un sitio de furina consensuado en su glicoproteína de envoltura que se ha asociado con ciertas acciones citotóxicas del virus del Ébola, que es altamente letal.

La furina y los coronavirus

La estructura del virus del SARS-CoV-2 está rodeada de proteínas transmembrana triméricas de espiga (S) que han demostrado ser críticas en el mecanismo por el que este virus penetra en las células del huésped.

Dentro de la proteína S existen dos dominios funcionales, que incluyen un dominio de unión a receptores y un segundo dominio que permite que el virus se fusione con la membrana fosfolipídica de las células huésped.

Para permitir que se produzca la fusión entre las membranas viral y celular, suele intervenir un determinado tipo de proteasa; sin embargo, las características específicas de esta proteasa pueden diferir entre los coronavirus. Por ejemplo, la proteína S que rodea al virus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)-CoV contiene un sitio de escisión de furina que promueve la entrada de este virus en las células.

En cambio, la proteína S de la molécula del virus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS)-CoV no se escinde después de su fusión con una célula huésped, lo que indica que su escisión se produce después de que el virus ya haya entrado en la célula.

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Furina y SARS-CoV-2

Se ha determinado que la unión de la proteína S a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es un mecanismo clave en la penetración del SARS-CoV-2 en las células humanas. Una investigación sobre la proteína S del SARS-CoV-2 identificó cuatro sitios de escisión de furina redundantes.

Es interesante que las proteasas de furina se encuentren en cantidades abundantes en todo el tracto respiratorio, lo que hace que los investigadores postulen si la escisión de la proteína S del SARS-CoV-2 al salir de las células epiteliales puede dar lugar a su naturaleza altamente infecciosa y patógena.

Además de proporcionar información sobre por qué el SARS-CoV-2 es tan contagioso entre los seres humanos, la adquisición de estos sitios de escisión de la furina también proporciona a los investigadores información sobre cómo este virus fue capaz de propagarse con éxito de los murciélagos a los seres humanos en primer lugar.

Un estudio reciente creó un SARS-CoV-2 mutante que no tenía el sitio de escisión habitual de la furina. A partir de sus pruebas, descubrieron que el mutante provocaba una reducción de la enfermedad, pero aún podía dar cierta protección contra el SARS-CoV-2 parental. Los hallazgos sugieren que el sitio de escisión de la furina en el SARS-CoV-2 tiene un papel crítico en la infección del SARS-CoV-2.

Conclusión

Desgraciadamente, mucha de la información que rodea a las proteasas de la furina y su implicación en la propagación e infección por el SARS-CoV-2 está todavía en sus primeras etapas y debe estudiarse más a fondo.

El estudio de la implicación de los sitios de escisión de la furina en la propagación del SARS-CoV-2 puede apoyar el desarrollo de enfoques terapéuticos dirigidos, como los inhibidores de la proteasa del huésped, en un futuro próximo.

• Alsibai, K. D. (2020). Expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2 y de las proteasas en pacientes con COVID-19: A potential role of cellular FURIN in the pathogenesis of SARS-CoV-2. Medical Hypotheses 143. doi:10.1016/j.mehy.2020.109893.
• Braun, E., & Sauter, D. (2019). Procesamiento de proteínas mediado por furina en enfermedades infecciosas y cáncer. Clinical & Translational Immunology 8(8). doi:10.1002/cti2.1073.
• Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L. et al. (2021). La pérdida del sitio de corte de la furina atenúa la patogénesis del SARS-CoV-2. Nature doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4
• Thomas, G. (2002). La furina en el filo de la navaja: Del tráfico de proteínas a la embriogénesis y la enfermedad. Nature Reviews Molecular Cell Biology 3(10); 753-766. doi:10.1038/nrm934.
• Ward, O. P. (2011). Proteasas. Comprehensive Biotechnology 604-615. doi:10.1016/B978-0-444-64046-8.00187-7.

Lectura adicional

• Todo el contenido de la enfermedad por coronavirus COVID-19
• ¿Qué mutaciones del SARS-CoV-2 son motivo de preocupación?
• La importancia de la vacunación mundial contra el COVID-19
• El cambio climático y el COVID-19
• Una visión general del COVID-19 Vacunas

Escrito por

Benedette Cuffari

Después de completar su Licenciatura en Toxicología con dos menores en español y química en 2016, Benedette continuó sus estudios para completar su Maestría en Ciencias en Toxicología en mayo de 2018. Durante la escuela de posgrado, Benedette investigó la dermatotoxicidad de la mecloretamina y la bendamustina; dos agentes alquilantes de mostaza de nitrógeno que se utilizan en la terapia contra el cáncer.

Citaciones