Por Benedette Cuffari, M.Sc.Revisada por Emily Henderson, B.Sc.

Las vacunas de ADN, que a menudo se denominan vacunas de tercera generación, utilizan ADN modificado para inducir una respuesta inmunológica en el huésped contra las bacterias, los parásitos, los virus y, potencialmente, el cáncer.

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Vacunas tradicionales

Las vacunas que actualmente están a disposición de la población mundial incluyen las del sarampión, las paperas, la rubeola, el virus de la gripe estacional, el tétanos, la poliomielitis, la hepatitis B, el cáncer de cuello de útero, la difteria, la tos ferina, así como varias otras enfermedades que son endémicas en determinadas regiones del mundo.

Muchas de estas vacunas proporcionan inmunidad mediante la inducción de respuestas inmunitarias adaptativas específicas de antígeno en un huésped ingenuo.

Más concretamente, estas vacunas exponen el sistema inmunitario a epítopos que se originan en el patógeno objetivo, lo que permite que el sistema inmunitario desarrolle anticuerpos que puedan reconocer y atacar este agente infeccioso si el huésped vacunado se encuentra con este patógeno en el futuro.

Aunque las vacunas convencionales son cruciales para prevenir la propagación de numerosas enfermedades altamente infecciosas, la fabricación de estas vacunas a menudo requiere que los investigadores manejen patógenos vivos. La manipulación de estos patógenos no sólo puede plantear problemas de seguridad para quienes desarrollan la vacuna, sino que también es preocupante el riesgo de contaminación por estos patógenos.

Los retos asociados al desarrollo de vacunas convencionales han llevado a la investigación de varios enfoques de vacunas alternativas que podrían utilizarse tanto para enfermedades infecciosas como no infecciosas.

Una de las vacunas alternativas que ha ganado considerable atención es la vacuna basada en el ADN, que se considera más estable, rentable y fácil de manejar que las vacunas tradicionales.

¿Cómo funcionan las vacunas de ADN?

Como cualquier otro tipo de vacuna, las vacunas de ADN inducen una respuesta inmunitaria adaptativa. El principio básico de funcionamiento de cualquier vacuna de ADN implica el uso de un plásmido de ADN que codifica para una proteína originada en el patógeno al que se dirigirá la vacuna.

El ADN plásmido (ADNp) es barato, estable y relativamente seguro, lo que permite considerar esta plataforma no viral como una excelente opción para la administración de genes. Algunos de los diferentes vectores virales que se han utilizado para obtener ADNp incluyen oncorretrovirus, lentivirus, adenovirus, virus adenoasociados y Herpes simplex-1.

Cuando se administra una inyección intramuscular (IM) de una vacuna de ADN, el ADNp se dirigirá a los miocitos. Las vacunas de ADN también pueden administrarse a través de una inyección subcutánea o intradérmica, ambas dirigidas a los queratinocitos. Independientemente del lugar de la inyección, el ADNp transfectará los miocitos o los queratinocitos, que entonces sufrirán un tipo de muerte celular programada conocida como apoptosis.

Una célula que sufre apoptosis liberará pequeños fragmentos unidos a la membrana que se conocen como cuerpos apoptóticos, que desencadenan la endocitosis de restos celulares por parte de las células dendríticas inmaduras (iDC). La actividad de las iDC puede entonces iniciar la generación de antígenos exógenos, que se presentan exclusivamente por la clase mayor de histocompatibilidad II (MHCII).

La presentación de antígenos a la MHCII activa las células T CD4+ auxiliares, que contribuyen al cebado de las células B y, en última instancia, permiten la creación de la respuesta inmunitaria humoral. Esta respuesta inmunitaria humoral es necesaria para activar la producción de células T CD8+.

Además de actuar sobre los miocitos o los queratinocitos, cualquier vía de administración de la vacuna de ADN también puede transfectar las células presentadoras de antígenos (APC) situadas cerca del lugar de la inyección. Esta vía de transfección directa da lugar a la expresión endógena del transgén y a la presentación paralela del antígeno a través de MHCI y MHCII, con lo que se obtienen células T CD8+ y CD4+.

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¿Qué vacunas de ADN están actualmente en desarrollo?

Actualmente, no hay vacunas de ADN que hayan sido aprobadas para su uso generalizado en humanos. Sin embargo, varias vacunas basadas en el ADN han sido aprobadas tanto por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como por el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) para uso veterinario, entre las que se incluyen una vacuna contra el virus del Nilo Occidental en caballos, así como una vacuna contra el melanoma para perros.

Aunque las vacunas basadas en el ADN aún no han sido aprobadas para su uso en el público en general, existen varios ensayos clínicos en curso sobre vacunas de ADN en humanos. Según la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, actualmente se están probando más de 160 vacunas de ADN diferentes en ensayos clínicos con humanos en Estados Unidos. Se calcula que el 62% de estos ensayos están dedicados a vacunas contra el cáncer y el 33% se aplican a vacunas contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Uno de los primeros ensayos clínicos sobre una vacuna de ADN investigó los posibles efectos terapéuticos y profilácticos de una vacuna de ADN contra el VIH. Aunque en este ensayo se detectó cierto nivel de inmunogenicidad, no se encontró ninguna respuesta inmunitaria significativa. La hipervariabilidad del VIH permite a este virus invadir el sistema inmunitario del huésped a través de varios mecanismos diferentes.

Como resultado, los científicos que buscan desarrollar una vacuna contra el VIH basada en el ADN han descubierto que deben evaluarse cuidadosamente varias estrategias diferentes de cebado, agentes de refuerzo y programas de inyección alterados para diseñar la mejor vacuna de ADN contra el VIH.

Direcciones futuras

Aunque en la actualidad se están probando numerosas vacunas basadas en el ADN en seres humanos de todo el mundo, todavía existen varios retos que impiden que este enfoque de la vacuna se traslade a la clínica. Uno de los mayores retos asociados a las vacunas de ADN es su baja inmunogenicidad en animales de gran tamaño y en humanos.

Los investigadores creen que sería necesario inyectar cantidades mayores de ADN, del orden de 5 a 20 mg, en un humano de tamaño medio para aumentar la inmunogenicidad de las vacunas basadas en el ADN. Otro reto de las vacunas basadas en el ADN implica la optimización de la transfección, que podría lograrse mediante la incorporación de varios parámetros, como un promotor híbrido viral/eucariótico o la optimización de los codones del antígeno.

En conjunto, una vacuna de ADN ideal evitará la degradación extracelular y entrará con éxito en el núcleo de las células diana para inducir una respuesta inmunitaria a largo plazo.

• Malonis R.J., Lai J.R., Vergnolle O. (2020). Vacunas basadas en péptidos: Current Progress and Future Challenges. Chemical Reviews 20(6);3210-3229. doi:10.1021/acs.chemrev.9b00472.
• Hobernik, D., & Bros, M. (2018). Vacunas de ADN: ¿cuánto falta para su uso clínico? International Journal of Molecular Sciences 19(11). doi:10.3390/ijms19113605.
• Jahanafrooz, Z., Baradaran, B., Mosafer, J., et al. (2020). Comparación de vacunas de ADN y ARNm contra el cáncer. Drug Discovery Today 25(3); 552-560. doi:10.1016/j.drudis.2019.12.003.
• Rezaei, T., Khalili, S., Baradaran, B., et al. (2019). Avances recientes en el desarrollo de vacunas de ADN contra el VIH: Mejoras graduales hasta los ensayos clínicos. Journal of Controlled Release 316; 116-137. doi:10.1016/j.jconrel.2019.10.045.

Más lecturas

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• ¿Qué son las vacunas?
• Historia de las vacunas
• Calendario de vacunas
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Escrito por

Benedette Cuffari

Después de completar su licenciatura en Toxicología con dos menores en Español y Química en 2016, Benedette continuó sus estudios para completar su Maestría en Ciencias en Toxicología en mayo de 2018. Durante la escuela de posgrado, Benedette investigó la dermatotoxicidad de la mecloretamina y la bendamustina; dos agentes alquilantes de mostaza de nitrógeno que se utilizan en la terapia contra el cáncer.

Citaciones