O desenvolvimento dos inibidores de catecol-O-metiltransferase (COMT) para o tratamento adjuvante dos inibidores de levodopa e de L-aminoácido descarboxilase aromático (AADC) na doença de Parkinson começou no final da década de 1950. Os inibidores da primeira geração estavam associados a propriedades tóxicas: induziam convulsões, ou eram tóxicos para o fígado. Nenhum deles foi levado a uso clínico. Os inibidores de segunda geração entacapone e tolcapone já estão em uso clínico há mais de uma década, e alguns novos inibidores estão em desenvolvimento. Os principais eventos adversos no uso de entacapone e tolcapone são dopaminérgicos e dependentes do uso concomitante de levodopa, mas os sintomas são geralmente moderados ou leves. Entre os eventos adversos não dopaminérgicos, a diarréia é a mais proeminente induzida tanto pela entacapona como pela tolcapona. No uso clínico, a entacapona tem sido segura, mas a tolcapona está sujeita a regulamentos rigorosos sobre a monitorização das enzimas hepáticas, uma vez que nos primeiros anos surgiram alguns casos de hepatotoxicidade, três deles com desfecho fatal. O mecanismo por detrás da toxicidade hepática induzida pelo tolcapone tem sido avaliado tanto in vitro como in vivo, mas não existe uma resposta clara neste momento. Nos estudos regulamentares com animais, ambos os inibidores têm sido seguros, sem toxicidade relatada. Também o nebicapone, o mais recente dos inibidores de segunda geração em ensaios clínicos, mostrou algumas elevações da enzima hepática em seres humanos. Novos inibidores com uma estrutura diferente dos nitrocatecolas estão em desenvolvimento. Nenhuma preocupação de segurança foi relatada ligada à inibição COMT como tal. Os ratos COMT knockout são férteis sem qualquer patologia devido à inibição total do COMT.