Receptores de sinal estão normalmente localizados na superfície da célula. Entretanto, é importante lembrar que existem alguns grupos de receptores que não se encaixam no modelo geral de transdução de sinal apresentado na Figura 2, Estes são receptores intracelulares, que ligam moléculas pequenas ou lipofílicas, como hormônios esteróides, que podem atravessar a membrana celular. As vias de sinalização activadas por estes receptores parecem bastante simples em comparação com as outras vias com que iremos lidar, mas os mesmos princípios de ligadura, mudança conformacional, amplificação do sinal, translocação, etc., descritos anteriormente, ainda se aplicam.
Uma importante família de receptores intracelulares são os receptores nucleares (também conhecidos como ‘receptores de hormônios nucleares’), que incluem receptores para hormônios esteróides, hormônios da tireóide, retinóides e vitamina D. Embora os ligandos sejam diferentes em seu tipo estrutural, todos os receptores nucleares são estruturalmente similares. Eles são bons exemplos de receptores com atividade transcripcional intrínseca (Seção 1.3), compreendendo um domínio ativador de transcrição, um domínio ligante de DNA e um domínio ligante de ligação. Os seus ligandos são todos pequenos e hidrofóbicos, e por isso podem difundir-se facilmente através da membrana plasmática. Os receptores são geralmente mantidos em uma conformação inativa por proteínas inibitórias (frequentemente chaperones/ proteínas de choque térmico). A ligação do ligante induz uma mudança conformacional que faz com que a proteína inibitória se dissocie do receptor (Figura 27). O receptor pode então translocar-se para o núcleo se estava no citoplasma, ou pode já estar no núcleo; de qualquer forma, o complexo receptor-ligante é agora capaz de se ligar a seqüências específicas de DNA por meio de seu domínio de ligação de DNA. A ligação ao DNA também pode ser facilitada pela associação do complexo receptor-ligante com outras proteínas (referidas como “proteínas coactivadoras”). A sequência de DNA à qual o complexo receptor-ligante se liga é uma região promotora dos genes alvo; no caso das hormonas, é chamada de ‘elemento de resposta hormonal (HRE)’.
