Avisos

Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”

PRECAUÇÕES

Diarréia

Diarréia resultou em desidratação com ou sem comprometimento renal em toda a experiência clínica; alguns casos foram fatais. A diarréia de grau 3-4 ocorreu em 697 (16%) dos 4257 pacientes que receberam GILOTRIF em 44 ensaios clínicos. No LUX-Lung 3, a diarréia ocorreu em 96% dos pacientes tratados com GILOTRIF (n=229), dos quais 15% eram de Grau 3 em gravidade e ocorreram nas primeiras 6 semanas. O comprometimento renal como consequência de diarréia ocorreu em 6% dos pacientes tratados com GILOTRIF, dos quais 1,3% eram de Grau 3. No LUX-Lung 8, a diarréia ocorreu em 75% dos pacientes tratados com GILOTRIF (n=392), dos quais 10% eram de Grau 3 em gravidade e 0,8% de Grau 4 em gravidade. O comprometimento renal como consequência de diarréia ocorreu em 7% dos pacientes tratados com GILOTRIF, dos quais 2% eram de Grau 3 .

Para pacientes que desenvolvem diarréia prolongada de Grau 2 com duração superior a 48 horas ou maior ou igual a diarréia de Grau 3, reter GILOTRIF até que a diarréia se resolva para Grau 1 ou menor e retomar GILOTRIF com redução de dose apropriada . Fornecer aos pacientes um agente anti-diarreico (ex.: GILOTRIF), loperamida) para auto-administração no início da diarréia e instruir os pacientes a continuar a terapia anti-diarréica até que os movimentos intestinais soltos cessem por 12 horas.

Perturbações Bolhosas e Esfoliantes da Pele

Reações cutâneas de grau 3 caracterizadas por lesões bolhosas, bolhas e esfoliantes da pele, ocorreram em 0,2% dos 4257 pacientes que receberam GILOTRIF através de ensaios clínicos. No LUX-Lung 3, a incidência global de reações cutâneas consistindo de erupção cutânea, eritema e erupção acneiforme foi de 90%, e a incidência de reações cutâneas de Grau 3 foi de 16%. Além disso, a incidência da síndrome eritrodisestesia palmar-plantar de Grau 1-3 foi de 7%. No LUX-Lung 8, a incidência global de reações cutâneas consistindo de erupção cutânea, eritema e erupção acneiforme foi de 70%, e a incidência de reações cutâneas de Grau 3 foi de 7%. Além disso, a incidência da síndrome eritrodisestesia palmar-plantar de Grau 1-3 foi de 1,5% .

Discontinuar GILOTRIF em pacientes que desenvolvem lesões cutâneas bolhosas, vesiculosas ou esfoliantes com risco de vida. Para pacientes que desenvolvem reações adversas cutâneas de Grau 2 prolongadas por mais de 7 dias, reações cutâneas de Grau 2 intoleráveis, ou reações cutâneas de Grau 3, reter GILOTRIF até que a reação adversa se resolva para Grau 1 ou menos e retomar GILOTRIF com redução de dose apropriada .

Casos de pós-comercialização consistentes com necrólise epidérmica tóxica (TEN) e síndrome de Stevens Johnson (SJS) foram relatados em pacientes que receberam GILOTRIF. Os casos de TEN e SJS reações bolhosas na pele resultam de um mecanismo distinto e separado de toxicidade do que as lesões bolhosas na pele secundárias à ação farmacológica do medicamento sobre o receptor do fator de crescimento epidérmico. Descontinuar GILOTRIF se houver suspeita de TEN ou SJS.

Doença pulmonar intersticial

Doença pulmonar intersticial ou reações adversas semelhantes à DPI (por exemplo, infiltração pulmonar, pneumonite, síndrome do desconforto respiratório agudo ou alveolite alérgica) ocorreram em 1,6% dos 4257 pacientes que receberam GILOTRIF em ensaios clínicos; destes, 0,4% foram fatais. A incidência de DPI parecia ser maior em pacientes asiáticos (2,3%; 38/1657) em comparação com os Brancos (1,0%; 23/2241). No LUX-Lung 3, a incidência de ILD de grau ≥3 foi de 1,3% e resultou em morte em 1% dos pacientes tratados com GILOTRIF. No LUX-Lung 8, a incidência de grau ≥3 ILD foi de 0,9% e resultou em óbito em 0,8% dos pacientes tratados com GILOTRIF.

Deter GILOTRIF durante a avaliação de pacientes com suspeita de DPI e descontinuar GILOTRIF em pacientes com DPI confirmada .

Toxicidade hepática

Em 4257 pacientes que receberam GILOTRIF através de ensaios clínicos, 9,7% tiveram anormalidades no teste hepático, dos quais 0,2% foram fatais. No LUX-Lung 3, anormalidades no teste hepático de qualquer grau ocorreram em 17,5% dos pacientes tratados com GILOTRIF, dos quais 3,5% tiveram anormalidades no teste hepático de grau 3-4. No LUX-Lung 8, anormalidades no teste de fígado de qualquer grau ocorreram em 6% dos pacientes tratados com GILOTRIF, dos quais 0,2% tiveram anormalidades no teste de fígado de grau 3-4.

Obter testes periódicos de fígado em pacientes durante o tratamento com GILOTRIF. Retenha GILOTRIF em pacientes que desenvolvem piora da função hepática . Em pacientes que desenvolvem comprometimento hepático grave durante o tratamento com GILOTRIF, interromper o tratamento.

Perfuração gastrintestinal

Perfuração gastrintestinal, incluindo casos fatais, ocorreu com GILOTRIF. A perfuração gastrintestinal foi relatada em 0,2% dos pacientes tratados com GILOTRIF entre 3213 pacientes em 17 ensaios clínicos controlados aleatorizados. Pacientes que recebem corticosteróides concomitantes, anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) ou agentes anti-angiogênicos, ou pacientes com idade crescente ou com histórico de ulceração gastrointestinal, doença diverticular subjacente ou metástases intestinais podem estar com risco aumentado de perfuração.

Permanentemente descontinuar a GILOTRIF em pacientes que desenvolvem perfuração gastrointestinal .

Keratitis

Keratitis, caracterizada como inflamação ocular aguda ou agravada, lacrimação, sensibilidade à luz, visão embaçada, dor ocular e/ou olho vermelho ocorreram em 0,7% dos pacientes tratados com GILOTRIF entre 4257 pacientes através de ensaios clínicos, dos quais 0,05% dos pacientes experimentaram queratite de Grau 3. A ceratite foi relatada em 2,2% dos pacientes no LUX-Lung 3, com Grau 3 em 0,4%. No LUX-Lung 8, a ceratite foi relatada em 0,3% dos pacientes; não houve pacientes com ≥Grade 3 queratites.

Withhold GILOTRIF durante a avaliação de pacientes com suspeita de ceratite, e se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, interromper ou interromper GILOTRIF . Se for diagnosticada uma ceratite, os benefícios e riscos de continuar o tratamento devem ser cuidadosamente considerados. GILOTRIF deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de ceratite, ceratite ulcerosa ou olho seco grave . O uso de lentes de contato também é um fator de risco para ceratite e ulceração.

Bryo-Fetal Toxicity

Baseado em achados de estudos com animais e seu mecanismo de ação, GILOTRIF pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. A administração de afatinibe a coelhas grávidas durante a organogênese em exposições aproximadamente 0,2 vezes a exposição em humanos na dose recomendada de 40 mg diários resultou em embriotoxicidade e, em coelhos mostrando toxicidade materna, aumentou os abortos em estágios gestacionais tardios. Aconselhar mulheres grávidas e fêmeas sobre o potencial reprodutivo do risco potencial para um feto. Aconselhar as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento e por pelo menos 2 semanas após a última dose de GILOTRIF .

Informações de Aconselhamento Paciente

Aconselhar a paciente a ler o rótulo da paciente aprovada pelo FDA (PATIENT INFORMATION).

Diarréia

Aconselhar as pacientes que apresentam diarréia em quase todas as pacientes que recebem GILOTRIF. Informar aos pacientes que a diarréia pode resultar em desidratação e comprometimento renal se não for tratada. Aconselhar aos pacientes a notificar seu médico se a diarréia se desenvolver e procurar atenção médica prontamente para diarréia grave ou persistente .

Perturbações Bolhosas e Esfoliantes da Pele

Aconselhar aos pacientes a minimizar a exposição ao sol com roupas protetoras e o uso de protetor solar enquanto estiverem tomando GILOTRIF .

Doença pulmonar intersticial

Aconselhar os pacientes a relatar imediatamente quaisquer sintomas pulmonares novos ou piores, ou qualquer combinação dos seguintes sintomas: dificuldade em respirar ou falta de ar, tosse, febre

Toxicidade hepática

Aconselhar os pacientes a submeterem-se periodicamente a monitorização da função hepática. Aconselhar aos pacientes a relatar imediatamente quaisquer sintomas de um problema hepático .

Perfuração gastrointestinal

Aconselhar aos pacientes que GILOTRIF pode aumentar o risco de perfuração gastrointestinal e a procurar atenção médica imediata para dor abdominal grave .

Keratitis

Aconselhar aos pacientes a relatar imediatamente problemas oftalmológicos (por exemplo dor ocular, inchaço, vermelhidão, visão turva ou outras alterações da visão) .

Disfunção Ventricular Esquerda

Aconselhar os pacientes a contactar imediatamente um profissional de saúde para qualquer uma das seguintes situações: novo início ou falta de ar ou intolerância ao exercício, tosse, fadiga, inchaço dos tornozelos/pernas, palpitações, ou aumento súbito de peso .

Instruções para tomar GILOTRIF

Aconselhar os pacientes a tomar GILOTRIF com o estômago vazio pelo menos 1 hora antes ou 2 horas depois de comer . Aconselhar as pacientes a não tomar uma dose perdida dentro de 12 horas após a próxima dose.

Bryo-Fetal Toxicity

Aconselhar mulheres grávidas e fêmeas com potencial reprodutivo que GILOTRIF pode resultar em dano fetal. Aconselhar as pacientes do sexo feminino a contactar o seu profissional de saúde com uma gravidez conhecida ou suspeita. Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com GILOTRIF e por pelo menos 2 semanas após a última dose de GILOTRIF .

Lactação

Aconselhar as mulheres a não amamentar durante o tratamento com GILOTRIF e por pelo menos 2 semanas após a última dose de GILOTRIF .

Infertilidade

Aconselhar fêmeas e machos com potencial reprodutivo do potencial de redução da fertilidade de GILOTRIF .

Toxicologia não-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Imparidade da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com afatinibe.

Foi observada uma resposta marginal à afatinibe em uma única cepa de um ensaio de mutagenicidade bacteriana (Ames). Nenhum potencial mutagênico ou genotóxico foi identificado em um teste de aberração cromossômica in vitro em concentrações não citotóxicas, bem como no ensaio in vivo de micronúcleo da medula óssea, no ensaio Comet in vivo, e em um estudo de mutação oral in vivo de 4 semanas no Muta™ Mouse.

Em um estudo de fertilidade dedicado, ratos machos e fêmeas receberam afatinibe diariamente por administração oral em doses de 4, 6 ou 8 mg/kg. Em machos em doses de 6 mg/kg (aproximadamente igual à exposição pela AUC em pacientes na dose humana recomendada de 40 mg diários) ou maior, houve um aumento na incidência de baixa ou nenhuma contagem de espermatozóides, embora a fertilidade geral não tenha sido afetada; diminuições na contagem de espermatozóides foram suportadas por achados de maior apoptose nos testículos e atrofia nas vesículas seminais e na próstata em estudos de toxicologia geral. Nas mulheres na dose elevada de 8 mg/kg (aproximadamente 0,63 vezes a exposição pela AUC em pacientes na dose humana recomendada de 40 mg diários), houve uma leve diminuição no número de corpos lúteos, juntamente com um leve aumento na perda pós-implante devido a reabsorções precoces. Em um estudo de toxicologia geral de 4 semanas, ratos fêmeas tiveram diminuição do peso ovariano em todos os níveis de dose; o peso dos órgãos não se recuperou totalmente ao final de um período de recuperação de 2 semanas.

Uso em populações específicas

Pregnância

Resumo do risco

Baseado em achados de estudos com animais e seu mecanismo de ação , GILOTRIF pode causar dano fetal quando administrado a uma gestante. Não há dados disponíveis sobre o uso de GILOTRIF em mulheres grávidas. A administração de afatinibe a coelhas grávidas durante a organogênese em exposições aproximadamente 0,2 vezes a exposição em humanos na dose recomendada de 40 mg diários resultou em embriotoxicidade e, em coelhos mostrando toxicidade materna, aumentou os abortos em fases tardias da gestação (ver Dados). Avisar uma mulher grávida sobre o risco potencial para o feto.

O risco de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Data

Animal Data

Em um estudo de desenvolvimento embrionáriofetal em coelhos, administração de afatinibe a animais prenhes na dose de 5 mg/kg (aproximadamente 0.2 vezes a exposição pela AUC na dose humana recomendada de 40 mg diários) ou maior durante o período de organogênese causou aumento da perda pós-implante, e em animais com toxicidade materna, aborto em estágios gestacionais tardios. No mesmo estudo, na dose elevada de 10 mg/kg (aproximadamente 0,7 vezes a exposição pela AUC na dose humana recomendada de 40 mg diários), houve redução do peso fetal e aumento na incidência de runts, bem como variações viscerais e dérmicas. Em um estudo de desenvolvimento embrionáriofetal em ratos, houve alterações esqueléticas consistindo em ossificação incompleta ou retardada e redução do peso fetal na dose de 16 mg/kg (aproximadamente o dobro da exposição baseada na AUC na dose humana recomendada de 40 mg diários).

Lactação

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de afatinibe no leite humano ou seus efeitos no lactente amamentado ou na produção de leite. O afatinibe estava presente no leite de ratos lactantes (ver Dados). Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes amamentados com GILOTRIF, aconselhar as mulheres a não amamentar durante o tratamento com GILOTRIF e durante 2 semanas após a dose final.

Dados

Afatinib estava presente no leite de ratos lactantes em concentrações 80 e 150 vezes maiores do que as encontradas no plasma, 1 e 6 horas após a administração.

Fêmeas e machos de potencial reprodutivo

Concepção

Fêmeas

GILOTRIF pode causar dano fetal quando administrado a uma gestante. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com GILOTRIF e por pelo menos 2 semanas após a última dose de GILOTRIF .

Infertilidade

Baseado nos resultados de um estudo de fertilidade animal, GILOTRIF pode reduzir a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo. Não se sabe se os efeitos na fertilidade são reversíveis .

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia de GILOTRIF em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.

Uso Geriátrico

LUX-Lung 3 não incluiu número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.

No LUX-Lung 8, 53% dos 398 pacientes randomizados para receber afatinibe tinham 65 anos de idade ou mais e 11% tinham 75 anos ou mais. Em uma análise exploratória do subgrupo LUX-Lung 8, a relação de risco para sobrevida global (OS) em pacientes com menos de 65 anos foi de 0,68 (IC 95%: 0,55, 0,85) e em pacientes com 65 anos ou mais foi de 0,95 (IC 95%: 0,76, 1,19). Não foram observadas diferenças gerais de segurança entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Imparidade renal

Patientes com comprometimento renal grave têm maior exposição à afatinibe do que pacientes com função renal normal. Administrar GILOTRIF a uma dose inicial de 30 mg uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal grave (eGFR 15 a 29 mL/min /1,73 m2 como determinado pela Modificação da Dieta na fórmula da Doença Renal) . Os ajustes da dose inicial de GILOTRIF não são necessários em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada (eGFR 30 a 89 mL/min /1,73 m2). GILOTRIF não foi estudado em pacientes com TFG <15 mL/min/1,73 m2 ou em diálise.

Imparidade hepática

GILOTRIF não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C). Não são necessários ajustes na dose inicial de GILOTRIF em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B). Monitorize de perto os pacientes com insuficiência hepática grave e ajuste a dose de GILOTRIF se não for tolerada.