Desafíos para la utilidad de los endofenotipos
Debido a que los diagnósticos se obtienen como un aspecto rutinario del tratamiento clínico y de la investigación en psicopatología, se pueden obtener fácilmente sin incurrir en costes adicionales. Las medidas de endofenotipo, por el contrario, suelen requerir una evaluación intensiva en el laboratorio por parte de personal cualificado, utilizando procedimientos caros y que consumen mucho tiempo y son potencialmente desagradables para los participantes. Una evaluación de la relación coste-beneficio sugiere que para ayudar al descubrimiento de genes, los endofenotipos deben tener propiedades que hagan que su aplicación sea rentable. Lo ideal sería que fueran genéticamente más sencillos que los fenotipos clínicos, para que su arquitectura genética fuera más fácilmente discernible. También deben estar asociados a variantes genéticas que tengan grandes efectos, pero la magnitud del efecto necesario para que una variante genética tenga utilidad práctica está abierta al debate. Si los efectos son de la misma magnitud que los observados para los fenotipos clínicos, se necesitarán megamuestras de tamaño similar, pero mucho más difíciles de obtener, basadas en consorcios, lo que probablemente suponga una barrera práctica.
En una serie de artículos, mis colegas y yo extrajimos 17 endofenotipos a partir de cinco protocolos electrofisiológicos que incluían la actividad electroencefalográfica espontánea registrada en el cuero cabelludo, los potenciales cerebrales relacionados con eventos en una tarea de discriminación de estímulos visuales, una medida de seguimiento ocular antisacada del control inhibitorio, la modulación emocional del reflejo de sobresalto defensivo del parpadeo de los ojos y la excitación del sistema nervioso simpático indexada por la activación electrodérmica. Utilizamos los mismos análisis a priori para los 17 endofenotipos, y publicamos los resultados simultáneamente para evitar los numerosos problemas que se cree que explican los hallazgos científicos irreproducibles. Utilizamos una muestra epidemiológica no seleccionada de más de 4.900 participantes gemelos y familiares que era ampliamente representativa de la población del estado de Minnesota. Por lo tanto, los resultados no estaban condicionados por criterios de inclusión o exclusión impuestos arbitrariamente, que pueden complicar la replicabilidad. Se investigaron variantes comunes y raras y se llevaron a cabo análisis empíricos basados en el descubrimiento, así como análisis de genes candidatos y de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) basados en hipótesis.
La «heredabilidad de los SNP» se evaluó mediante un análisis de rasgos complejos de todo el genoma, que confirmó que los individuos no emparentados que tenían el mismo endofenotipo compartían SNP en común. A partir de esto, podemos concluir que, en esta muestra de estudio, los endofenotipos investigados eran heredables, y que su señal genética podía detectarse en los SNP examinados. Sin embargo, no pudimos corroborar ninguno de los hallazgos reportados previamente en la literatura. El tamaño del efecto más fuerte que encontramos fue para el error de antisacada y, aunque sin duda inflado, el efecto representó menos del 1% de la varianza en el control inhibitorio de la antisacada. El potencial relacionado con eventos P300 -la desviación positiva de las ondas cerebrales que se produce aproximadamente 300 ms después de un evento inesperado- se ha relacionado con más de media docena de trastornos diferentes y es uno de los endofenotipos más estudiados y validados. El mayor tamaño del efecto que encontramos para el P300 requeriría una muestra de más de 20.000 individuos para alcanzar la significación en todo el genoma. Llegamos a la conclusión de que ninguno de nuestros endofenotipos estaba asociado con variantes genéticas que tuvieran tamaños de efecto grandes. Nuestros endofenotipos resultaron ser rasgos complejos poligénicos, al igual que los fenotipos clínicos con los que están asociados. En este sentido, son muy parecidos a los biomarcadores genéticos asociados con condiciones médicamente relevantes, como el nivel de colesterol, la densidad mineral ósea, el índice de masa corporal y la frecuencia cardíaca .
Con la excepción de la frecuencia cardíaca en reposo, que casi no ha recibido atención como un posible endofenotipo pero que ha sido asociado con éxito con variantes genéticas por los científicos de biomarcadores médicos, no hay ningún endofenotipo psiquiátrico que tenga variantes genéticas verificadas ampliamente aceptadas . No podemos decir que tal hallazgo nunca surgirá, pero sí podemos decir que perseguir sin cesar una estrategia de investigación con muestras pequeñas y poca potencia con la expectativa de que produzca algún tipo de avance genético es poco probable que tenga éxito. Con muestras de decenas de miles de personas, deberíamos ser capaces de profundizar en la arquitectura genética de los endofenotipos, pero a un coste que probablemente sea considerablemente mayor que el asociado a las medidas basadas en cuestionarios y entrevistas.