Receptory sygnałowe są zwykle zlokalizowane na powierzchni komórki. Należy jednak pamiętać, że istnieją pewne grupy receptorów, które nie pasują do ogólnego modelu transdukcji sygnału przedstawionego na Rysunku 2. Są to receptory wewnątrzkomórkowe, które wiążą małe lub lipofilowe cząsteczki, takie jak hormony steroidowe, które mogą przekraczać błonę komórkową. Ścieżki sygnalizacyjne aktywowane przez te receptory wydają się dość proste w porównaniu z innymi ścieżkami, którymi będziemy się zajmować, ale te same zasady wiązania ligandu, zmiany konformacyjnej, wzmocnienia sygnału, translokacji i tak dalej opisane wcześniej nadal mają zastosowanie.

Jedną z ważnych rodzin receptorów wewnątrzkomórkowych są receptory jądrowe (znane również jako „jądrowe receptory hormonalne”), do których należą receptory dla hormonów steroidowych, hormonów tarczycy, retinoidów i witaminy D. Chociaż ligandy różnią się typem strukturalnym, wszystkie receptory jądrowe są strukturalnie podobne. Są one dobrymi przykładami receptorów o wewnętrznej aktywności transkrypcyjnej (rozdział 1.3), składających się z domeny aktywującej transkrypcję, domeny wiążącej DNA i domeny wiążącej ligand. Wszystkie ich ligandy są małe i hydrofobowe, dzięki czemu mogą łatwo dyfundować przez błonę plazmatyczną. Receptory są zwykle utrzymywane w nieaktywnej konformacji przez białka hamujące (często chaperony/białka szoku termicznego). Związanie liganda wywołuje zmianę konformacyjną, która powoduje dysocjację białka hamującego od receptora (Rysunek 27). Receptor może następnie ulec translokacji do jądra, jeśli znajdował się w cytoplazmie, lub może już być w jądrze; tak czy inaczej, kompleks receptor-ligand jest teraz zdolny do wiązania się ze specyficznymi sekwencjami DNA za pomocą swojej domeny wiążącej DNA. Wiązanie z DNA może być również ułatwione przez asocjację kompleksu receptor-ligand z innymi białkami (zwanymi „białkami koaktywatorami”). Sekwencja DNA, do której wiąże się kompleks receptor-ligand, jest regionem promotorowym genów docelowych; w przypadku hormonów jest to tzw. element odpowiedzi hormonalnej (HRE – hormone response element).

Rysunek 27 Mechanizm aktywacji receptora jądrowego. (a) Nieaktywny receptor, związany z białkiem hamującym. (b) W receptorze wiązanie ligandu powoduje, że domena wiążąca ligand zamyka się szczelnie wokół ligandu, pozwalając białku hamującemu opuścić kompleks. Pozwala to na związanie białka koaktywatora i w konsekwencji związanie się z elementem odpowiedzi hormonalnej w sekwencji DNA i zainicjowanie transkrypcji genu.

.