ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Eventos oclusivos arteriales (EOA): Se han producido AOEs, incluso mortales, en pacientes que recibieron ICLUSIG en OPTIC y PACE. Estos incluyeron eventos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos. La incidencia de EAO en OPTIC (45 mg → 15 mg) fue del 13% de 94 pacientes; el 5% experimentó grado 3 o 4. En PACE, la incidencia de EAO fue del 26% de 449 pacientes; el 14% experimentó un grado 3 o 4. Se produjeron EAO mortales en el 2,1% de los pacientes de OPTIC y en el 2% de los pacientes de PACE. Algunos pacientes del programa PACE sufrieron oclusiones vasculares recurrentes o múltiples. Los pacientes con y sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos los de 50 años o menos, experimentaron estos eventos. Los factores de riesgo más comunes observados con estos eventos en PACE fueron los antecedentes de hipertensión, hipercolesterolemia y enfermedad cardíaca no isquémica. En la OPTIC y en la PACE, los EAO fueron más frecuentes a medida que aumentaba la edad.
En la OPTIC, se excluyeron los pacientes con hipertensión o diabetes no controladas y los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa. En PACE, se excluyeron los pacientes con hipertrigliceridemia no controlada y los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o activa en los 3 meses anteriores a la primera dosis de ICLUSIG. Considerar si se espera que los beneficios de ICLUSIG superen los riesgos.
Monitorear la evidencia de EA. Interrumpir, luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida o suspender ICLUSIG en función de la recurrencia/severidad. Considerar el beneficio-riesgo para guiar la decisión de reiniciar ICLUSIG.
Eventos tromboembólicos venosos (TEV): Se han producido TEV graves o severos en pacientes que recibieron ICLUSIG. En PACE, se produjeron TEV en el 6% de 449 pacientes, incluyendo TEV graves o severas (Grado 3 o 4) en el 5,8% de los pacientes. Los TEV incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis superficial, oclusión de la vena retiniana y trombosis de la vena retiniana con pérdida de visión. La incidencia fue mayor en los pacientes con LLA Ph+ (9% de 32 pacientes) y LMC-PB (10% de 62 pacientes). Uno de los 94 pacientes de OPTIC experimentó un TEV (oclusión de la vena retiniana de grado 1). Vigilar la evidencia de TEV. Interrumpir y luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida o interrumpir ICLUSIG en función de la recurrencia/gravedad.
Insuficiencia cardiaca: Se han producido eventos de insuficiencia cardíaca fatal, grave o severa en pacientes que recibieron ICLUSIG. En PACE, se produjo insuficiencia cardíaca en el 9% de 449 pacientes; el 7% experimentó una insuficiencia grave o severa (grado 3 o superior). La insuficiencia cardíaca se produjo en el 12% de 94 pacientes en OPTIC; el 1,1% experimentó una situación grave o severa (Grado 3 o 4). En PACE, los episodios de insuficiencia cardíaca notificados con mayor frecuencia (≥2%) fueron insuficiencia cardíaca congestiva (3,1%), disminución de la fracción de eyección (2,9%) e insuficiencia cardíaca (2%). En la OPTIC, los eventos de insuficiencia cardíaca más frecuentemente notificados (>1 paciente cada uno) fueron hipertrofia ventricular izquierda (2,1%) y aumento del BNP (2,1%). Vigilar a los pacientes en busca de signos o síntomas compatibles con la insuficiencia cardíaca y tratar la insuficiencia cardíaca según se indique clínicamente. Interrumpir, luego reanudar a dosis reducidas o suspender ICLUSIG en caso de insuficiencia cardíaca nueva o que empeore.
Hepatotoxicidad: ICLUSIG puede causar hepatotoxicidad, incluyendo insuficiencia hepática y muerte. La insuficiencia hepática fulminante que condujo a la muerte ocurrió en 3 pacientes, y la insuficiencia hepática se produjo dentro de la primera semana de comenzar ICLUSIG en uno de estos pacientes. Estos casos fatales ocurrieron en pacientes con LMC-PB o LLA Ph+. La hepatotoxicidad se produjo en el 25% de 94 pacientes en OPTIC y en el 32% de 449 pacientes en PACE. Se produjo hepatotoxicidad de grado 3 o 4 en OPTIC (6% de 94 pacientes) y en PACE (13% de 449 pacientes). Los acontecimientos hepatotóxicos más frecuentes fueron elevaciones de ALT, AST, GGT, bilirrubina y fosfatasa alcalina. Controlar las pruebas de la función hepática al inicio, y luego al menos mensualmente o cuando esté clínicamente indicado. Interrumpir, luego reanudar a una dosis reducida o interrumpir ICLUSIG en función de la recurrencia/gravedad.
Hipertensión: Se ha producido hipertensión grave o severa, incluyendo crisis hipertensivas, en pacientes que recibieron ICLUSIG. Los pacientes pueden requerir una intervención clínica urgente para la hipertensión asociada a confusión, dolor de cabeza, dolor en el pecho o dificultad para respirar. Controlar la presión arterial al inicio y según se indique clínicamente y manejar la hipertensión según se indique clínicamente. Interrumpir, reducir la dosis o suspender ICLUSIG si la hipertensión no está médicamente controlada. En caso de empeoramiento significativo, hipertensión lábil o resistente al tratamiento, interrumpir ICLUSIG y considerar la evaluación de la estenosis de la arteria renal.
Pancreatitis: Se ha producido pancreatitis grave o severa en pacientes que recibieron ICLUSIG. También se produjeron elevaciones de la lipasa y la amilasa. En la mayoría de los casos que llevaron a la modificación de la dosis o a la interrupción del tratamiento, la pancreatitis se resolvió en 2 semanas. Monitorear la lipasa sérica cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego mensualmente o según se indique clínicamente. Considerar la posibilidad de un control adicional de la lipasa sérica en pacientes con antecedentes de pancreatitis o abuso de alcohol. Interrumpir y luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida, o suspender ICLUSIG en función de la gravedad. Evaluar la pancreatitis cuando la elevación de la lipasa se acompañe de síntomas abdominales.
Aumento de la toxicidad en la LMC en fase crónica recién diagnosticada: En un ensayo clínico prospectivo aleatorizado en el tratamiento de primera línea de pacientes recién diagnosticados con LMC-PC, ICLUSIG agente único 45 mg una vez al día aumentó el riesgo de reacciones adversas graves 2 veces en comparación con imatinib agente único 400 mg una vez al día. La mediana de exposición al tratamiento fue inferior a 6 meses. El ensayo se interrumpió por motivos de seguridad. Se produjeron trombosis y oclusiones arteriales y venosas con al menos el doble de frecuencia en el brazo de ICLUSIG en comparación con el brazo de imatinib. En comparación con los pacientes tratados con imatinib, los pacientes tratados con ICLUSIG mostraron una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión y trastornos de la piel y el tejido subcutáneo. ICLUSIG no está indicado y no se recomienda para el tratamiento de pacientes con LCP-LM recién diagnosticada.
Neuropatía: Se produjo neuropatía periférica y craneal en pacientes en OPTIC y PACE. Algunos de estos acontecimientos en PACE fueron de grado 3 o 4. Vigilar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad. Interrumpir y luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida o interrumpir ICLUSIG en función de la recurrencia/gravedad.
Toxicidad ocular: En pacientes tratados con ICLUSIG se ha producido una toxicidad ocular grave o severa que ha provocado ceguera o visión borrosa. Las toxicidades oculares más frecuentes que se produjeron en OPTIC y PACE fueron ojo seco, visión borrosa y dolor ocular. Las toxicidades retinianas incluyeron degeneración macular relacionada con la edad, edema macular, oclusión de la vena retiniana, hemorragia retiniana y moscas volantes vítreas. Realice exámenes oculares completos al inicio y periódicamente durante el tratamiento.
Hemorragia: Se han producido eventos de hemorragias mortales y graves en pacientes que recibieron ICLUSIG. Se produjeron hemorragias mortales en PACE y hemorragias graves en OPTIC y PACE. La incidencia de eventos hemorrágicos graves fue mayor en los pacientes con LMC AP, LMC BP y LLA Ph+. La hemorragia gastrointestinal y el hematoma subdural fueron las hemorragias graves notificadas con mayor frecuencia. Los eventos ocurrieron con frecuencia en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Vigilar la presencia de hemorragias y tratar a los pacientes según las indicaciones clínicas. Interrumpir, y luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida, o interrumpir ICLUSIG en función de la recurrencia/gravedad.
Retención de líquidos: Se han producido acontecimientos mortales y graves de retención de líquidos en pacientes que recibieron ICLUSIG. En PACE, un caso de edema cerebral fue mortal y los acontecimientos graves incluyeron derrame pleural, derrame pericárdico y angioedema. Vigilar la retención de líquidos y tratar a los pacientes según se indique clínicamente. Interrumpir, luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida o interrumpir ICLUSIG en función de la recurrencia/gravedad.
Arritmias cardíacas: Se produjeron arritmias cardíacas, incluyendo arritmias ventriculares y auriculares, en pacientes de OPTIC y PACE. En algunos pacientes, los eventos fueron graves o severos (Grado 3 o 4) y condujeron a la hospitalización. Vigilar los signos y síntomas que sugieran una frecuencia cardíaca lenta (desmayos, mareos) o rápida (dolor de pecho, palpitaciones o mareos) y tratar a los pacientes según se indique clínicamente. Interrumpir, luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida o interrumpir ICLUSIG en función de la recurrencia/gravedad.
Mielodepresión: Se produjeron acontecimientos de grado 3 ó 4 de neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes de OPTIC y PACE. La incidencia de mielosupresión fue mayor en los pacientes con LMC AP, LMC BP y LLA Ph+ que en los pacientes con LMC CP. Obtenga recuentos sanguíneos completos cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego mensualmente o según se indique clínicamente. Si los ANC son inferiores a 1 x 109/L o las plaquetas son inferiores a 50 x 109/L, interrumpir ICLUSIG hasta que los ANC sean al menos de 1,5 x 109/L y las plaquetas al menos de 75 x 109/L, y luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida.
Síndrome de Lisis Tumoral (TLS): Se notificó un TLS grave en pacientes tratados con ICLUSIG en OPTIC y PACE. Asegurar una hidratación adecuada y tratar los niveles altos de ácido úrico antes de iniciar ICLUSIG.
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS): Se ha notificado RPLS (también conocido como Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible) en pacientes que recibieron ICLUSIG. Junto con los signos y síntomas neurológicos, puede haber hipertensión. El diagnóstico se realiza con hallazgos de apoyo en la resonancia magnética (RM) del cerebro. Interrumpir ICLUSIG hasta su resolución. Se desconoce la seguridad de la reanudación de ICLUSIG en pacientes tras la resolución de la RPLS.
Deterioro de la cicatrización de heridas y perforación gastrointestinal: Se produjo una alteración de la cicatrización de la herida en pacientes que recibieron ICLUSIG. No administrar ICLUSIG durante al menos 1 semana antes de una cirugía electiva. No administrar durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta la adecuada cicatrización de la herida. No se ha establecido la seguridad de la reanudación de ICLUSIG tras la resolución de las complicaciones de la cicatrización de la herida. Se han producido perforaciones o fístulas gastrointestinales en pacientes que recibieron ICLUSIG. Suspender permanentemente en pacientes con perforación gastrointestinal.
Toxicidad embriofetal: Basándose en su mecanismo de acción y en los resultados de los estudios en animales, ICLUSIG puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, se produjeron efectos adversos en el desarrollo a exposiciones inferiores a las exposiciones en humanos a la dosis recomendada en humanos. Aconsejar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ICLUSIG y durante 3 semanas después de la última dosis.