De ontwikkeling van catechol-O-methyltransferase (COMT)-remmers voor de aanvullende behandeling van levodopa en aromatische L-aminozuurdecarboxylase (AADC)-remmers bij de ziekte van Parkinson begon aan het eind van de jaren vijftig. De remmers van de eerste generatie werden geassocieerd met toxische eigenschappen: zij wekten convulsies op of waren toxisch voor de lever. Geen van hen werd klinisch gebruikt. De remmers van de tweede generatie, entacapone en tolcapone, worden nu al meer dan tien jaar klinisch gebruikt, en er zijn enkele nieuwe remmers in ontwikkeling. De belangrijkste bijwerkingen bij het gebruik van entacapone en tolcapone zijn dopaminerge en afhankelijk van het gelijktijdig gebruik van levodopa, maar de symptomen zijn over het algemeen matig of mild. Onder de niet-dopaminerge bijwerkingen is diarree de meest opvallende die zowel door entacapone als tolcapone wordt veroorzaakt. Bij klinisch gebruik is entacapone veilig gebleken, maar voor tolcapone gelden strenge regels voor de controle van leverenzymen, omdat er in de beginjaren enkele gevallen van hepatotoxiciteit zijn opgetreden, waarvan drie met fatale afloop. Het mechanisme achter tolcapone-geïnduceerde levertoxiciteit is zowel in vitro als in vivo geëvalueerd, maar op dit moment bestaat er geen duidelijk antwoord. In de voorgeschreven dierproeven zijn beide remmers veilig gebleken en is geen toxiciteit gerapporteerd. Ook bij nebicapon, de laatste van de tweede generatie remmers in klinische proeven, zijn bij mensen enige verhogingen van leverenzymen waargenomen. Nieuwe remmers met een andere structuur dan nitrocatecholen zijn in ontwikkeling. Er is geen melding gemaakt van veiligheidsrisico’s in verband met COMT-remming als zodanig. COMT-knock-out muizen zijn vruchtbaar zonder enige pathologie als gevolg van de totale COMT-remming.