Het door dit gen gecodeerde eiwit is een type intercellulaire adhesiemolecule dat voortdurend in lage concentraties aanwezig is in de membranen van leukocyten en endotheelcellen. Bij stimulatie door cytokinen nemen de concentraties sterk toe. ICAM-1 kan worden geïnduceerd door interleukine-1 (IL-1) en tumornecrosefactor (TNF) en wordt tot expressie gebracht door het vasculaire endotheel, macrofagen en lymfocyten. ICAM-1 is een ligand voor LFA-1 (integrine), een receptor die op leukocyten wordt aangetroffen. Bij activering binden leukocyten zich via ICAM-1/LFA-1 aan endotheelcellen en transmigreren vervolgens naar weefsels. LFA-1 is ook in een oplosbare vorm aangetroffen, die ICAM-1 lijkt te binden en te blokkeren.
Rol in celsignaleringEdit
ICAM-1 is een endotheel- en leukocyte-geassocieerd transmembraaneiwit dat lang bekend is geweest om zijn belang bij het stabiliseren van cel-celinteracties en het vergemakkelijken van de endotheliale transmigratie van leukocyten. Meer recent werd ICAM-1 gekarakteriseerd als een plaats voor de cellulaire penetratie van humaan rhinovirus. Gezien deze associaties met immuunreacties, werd verondersteld dat ICAM-1 zou kunnen functioneren in signaaltransductie. ICAM-1 ligatie veroorzaakt pro-inflammatoire effecten zoals het rekruteren van inflammatoire leukocyten door signalering via cascades waarbij een aantal kinasen betrokken zijn, waaronder het kinase p56lyn.
Andere functiesEdit
ICAM-1 en oplosbaar ICAM-1 hebben antagonistische effecten op de tight junctions die de bloed-testisbarrière vormen, en spelen zo een belangrijke rol in de spermatogenese.
De aanwezigheid van zware glycosylering en andere structurele kenmerken van ICAM-1 verlenen het eiwit bindingsplaatsen voor talrijke liganden. ICAM-1 bezit bindingsplaatsen voor een aantal immuun-geassocieerde liganden. Met name bindt ICAM-1 aan macrofaag-adhesie-ligand-1 (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), leukocyte function associated antigen-1 (LFA-1) en fibrinogeen. Deze drie eiwitten komen in het algemeen tot expressie op endotheelcellen en leukocyten, en zij binden zich aan ICAM-1 om de transmigratie van leukocyten over vasculaire endotheelcellen in processen zoals extravasatie en de ontstekingsreactie te vergemakkelijken. Als gevolg van deze bindingskenmerken is aan ICAM-1 klassiek de functie van intercellulaire adhesie toegewezen.
Onderzoekers begonnen de rol van ICAM-1 als een eenvoudig adhesiemolecuul in twijfel te trekken toen zij ontdekten dat ICAM-1 dient als de bindingsplaats voor het binnendringen van de belangrijkste groep van het humane rhinovirus (HRV) in verschillende celtypes. ICAM-1 werd ook bekend om zijn affiniteit voor plasmodium falciparum-geïnfecteerde erytrocyten (PFIE), waardoor ICAM-1 een grotere rol ging spelen bij infectieziekten.
Nadat de rol van ICAM-1 in cel-celadhesie, extravasatie en infectie beter werd begrepen, werd een mogelijke rol voor ICAM-1 in signaaltransductie verondersteld. Het meeste werk waarbij ICAM-1 de laatste jaren betrokken was, was gericht op deze centrale vraag, alsook op verwante vragen. Onderzoekers redeneerden dat, indien signaaltransductie van ICAM-1 zou blijken plaats te vinden, het noodzakelijk zou zijn het mechanisme van die signaaltransductie te identificeren, de omstandigheden en de omgeving waarin de signaaltransductie zou plaatsvinden, en de biologische eindpunten van de betrokken signaalcascades. Naast zijn klassieke functies als adhesie- en virale ingangsmolecule, is nu ook overtuigend vastgesteld dat ICAM-1 een rol speelt in signaaltransductie. Bovendien lijken de signaaltransducerende functies van ICAM-1 voornamelijk geassocieerd te zijn met pro-inflammatoire routes. In het bijzonder lijkt ICAM-1-signalering een rekrutering van inflammatoire immuuncellen zoals macrofagen en granulocyten te veroorzaken.
ICAM-1 kan ook deelnemen aan een positieve terugkoppellus en concurreren met ICAM-2 om een proinflammatoire omgeving in stand te houden die bevorderlijk is voor leukocyten-endotheliale transmigratie. Zowel op mRNA- als op eiwitniveau bleek ICAM-1 ligatie de expressie van ICAM-1 zelf te verhogen in een positieve terugkoppellus. Bovendien bleek de expressie van RANTES mRNA en eiwit ook te worden verhoogd door ICAM-1 ligatie. RANTES, of Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted, is een cytokine dat als ontstekingsmediator chemotactisch werkt voor een verscheidenheid van ontstekingsimmuuncellen zoals granulocyten en macrofagen. Er moet echter nog veel werk worden verricht om de signalisatie van ICAM-1 volledig te karakteriseren. De relatie tussen de signaalomgevingen van ICAM-1 en ICAM-2 is niet verder vastgesteld dan louter correlatie; een studie die ICAM-signalering koppelt aan daadwerkelijke modulatie van een ontstekingsomgeving in vivo moet nog worden uitgevoerd. De reticulaire aard van signaalcascades maakt het noodzakelijk dat de stroomafwaartse effecten van ICAM-1 gemedieerde signalering via verschillende kinasen, waaronder p56lyn, Raf-1 en de MAPK’s, grotendeels onbekend zijn. Een meer diepgaande studie van de cross-talk tussen deze signaalmoleculen kan meer licht werpen op de biologische eindpunten die door ICAM-1 ligatie en signaaltransductie worden geproduceerd.