Signaalreceptoren bevinden zich meestal aan het celoppervlak. Het is echter belangrijk te onthouden dat er bepaalde groepen receptoren zijn die niet passen in het algemene signaaltransductiemodel dat in figuur 2 wordt geschetst, Dit zijn intracellulaire receptoren, die kleine of lipofiele moleculen binden, zoals steroïde hormonen, die het celmembraan kunnen passeren. De signaalwegen die door deze receptoren worden geactiveerd lijken vrij eenvoudig vergeleken met de andere wegen die we zullen behandelen, maar dezelfde beginselen van ligandbinding, conformatieverandering, signaalversterking, translocatie enzovoort, die eerder zijn beschreven, zijn nog steeds van toepassing.

Een belangrijke familie van intracellulaire receptoren zijn de kernreceptoren (ook wel “kernhormoonreceptoren” genoemd), die receptoren omvatten voor steroïdhormonen, schildklierhormonen, retinoïden en vitamine D. Hoewel de liganden verschillen in hun structurele type, zijn alle kernreceptoren structureel vergelijkbaar. Zij zijn goede voorbeelden van receptoren met intrinsieke transcriptionele activiteit (par. 1.3), bestaande uit een transcriptie-activerend domein, een DNA-bindend domein en een ligand-bindend domein. Hun liganden zijn allemaal klein en hydrofoob, zodat ze gemakkelijk door het plasmamembraan kunnen diffunderen. De receptoren worden gewoonlijk in een inactieve conformatie gehouden door remmende eiwitten (vaak chaperones/heat-shock-eiwitten). Binding van het ligand induceert een conformatieverandering waardoor het remmende eiwit loskomt van de receptor (Figuur 27). De receptor kan zich dan naar de kern verplaatsen als hij zich in het cytoplasma bevond, of hij kan zich reeds in de kern bevinden; hoe dan ook, het receptor-ligandcomplex is nu in staat zich te binden aan specifieke DNA-sequenties door middel van zijn DNA-bindend domein. Binding aan DNA kan ook worden vergemakkelijkt door associatie van het receptor-ligandcomplex met andere eiwitten (aangeduid als “coactivatoreiwitten”). De DNA-sequentie waaraan het receptor-ligandcomplex zich bindt, is een promotorgebied van de doelgenen; in het geval van hormonen wordt dit een “hormoonrespons-element (HRE)” genoemd.

Figuur 27 Het mechanisme van de activering van de nucleaire receptor. (a) De inactieve receptor, gebonden aan een remmend eiwit. (b) In de receptor zorgt binding van het ligand ervoor dat het ligand-bindende domein zich rond het ligand sluit, waardoor het remmende eiwit het complex kan verlaten. Dit maakt binding van een coactivator-eiwit mogelijk, met als gevolg binding aan een hormoon-respons-element in de DNA-sequentie, en initiatie van de gentranscriptie.