El objetivo de la intervención terapéutica en el ictus isquémico es el tejido isquémico que aún no está irreversiblemente lesionado.1 La identificación de dicho tejido es deseable como requisito previo a las intervenciones terapéuticas agresivas, como la trombólisis.

La TC está disponible en la mayoría de los hospitales que tratan a pacientes con ictus y, por tanto, sigue siendo la única herramienta de imagen clínicamente práctica para guiar la terapia del ictus hiperagudo. La TC no mejorada no muestra de forma fiable ni la oclusión arterial ni la extensión de la perfusión cerebral alterada. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que el éxito de la trombólisis dentro de una ventana de tiempo de 6 horas se asoció con los hallazgos iniciales de la TC.2 En los pacientes con hipoatenuación sutil en un área restringida, <33% de la arteria cerebral media (ACM), el beneficio del tratamiento con activador del plasminógeno tisular recombinante fue más pronunciado que en los pacientes con TC normal al inicio. Esta observación sugiere la presencia de tejido isquémico en riesgo de infarto que podría ser salvado por la trombólisis, además del tejido hipoatenuado y presumiblemente ya irreversible. El objetivo de nuestro estudio fue comprobar la hipótesis de que la hipoatenuación radiográfica detectada por TC en las 3 horas siguientes al inicio del ictus representa el núcleo de una isquemia cerebral grave con tejido irreversiblemente dañado rodeado de tejido isquémico pero potencialmente viable. Para ello, evaluamos la perfusión cerebral con PET de forma precoz tras la TC.

Sujetos y métodos

Selección y manejo de los pacientes

Entre marzo de 1996 y mayo de 1998, 32 pacientes con ictus isquémico agudo ingresaron en nuestro Departamento Neurológico en las 3 horas siguientes al inicio de los síntomas y durante el horario de funcionamiento de la unidad de PET. Las observaciones preliminares en 23 pacientes de esta cohorte se han publicado en una carta de investigación.3 En el momento del ingreso, el déficit neurológico se evaluó de acuerdo con la escala de ictus de los Institutos Nacionales de la Salud (NIHSS, de 0 a 42 puntos).4 Veintiséis pacientes fueron elegibles para la trombólisis sistémica y se trataron de acuerdo con el protocolo del NINDS, tal y como se ha descrito anteriormente en detalle.5 La trombólisis se inició poco antes o durante la exploración PET. Seis pacientes no recibieron trombólisis: 1 tenía signos importantes de infarto temprano en la TC, 1 no dio su consentimiento y 4 habían sido estudiados antes de que se introdujera la trombólisis como opción terapéutica en nuestro departamento.

Estudios de TC

La TC craneal no potenciada con un escáner Siemens Somatom Plus 32 se realizó de forma rutinaria al ingreso con un grosor de corte de 4 mm desde el foramen occipital hasta la región selar y 8 mm por encima. Un neurorradiólogo experimentado (R.v.K.), ciego a los síntomas clínicos, a la TC y a la RM de seguimiento y a la información de la PET, examinó las exploraciones de TC en busca de anomalías tempranas, definidas como hipoatenuación del parénquima o borramiento cortical. Las anomalías se delinearon manualmente en las TC. A continuación, los pacientes se subdividieron en los siguientes grupos (1) TC normal y (2) TC anormal: (A) hipoatenuación restringida a los ganglios basales, (B) hipoatenuación de los ganglios basales y la corteza <33% del territorio de la ACM, (C) hipoatenuación restringida a la corteza <33% del territorio de la ACM, y (D) hipoatenuación de los ganglios basales y la corteza >33% del territorio de la ACM. Se registró una inflamación focal del tejido cerebral con borramiento cortical, pero no se analizó más. Después de 2 a 3 semanas, se utilizó la TC sin realce para evaluar el área infartada final en los 29 pacientes supervivientes. En 3 pacientes que murieron antes de ese momento, la última TC de seguimiento sirvió de referencia. El infarto final fue delineado manualmente por uno de nosotros (J.R.) ciego a cualquier otra información. A continuación, dos neurólogos independientes y experimentados (S.S. y M.G.) compararon visualmente la ubicación y la extensión del infarto final con la ubicación y la extensión de la hipoatenuación de la TC inicial. Evaluaron hasta qué punto (total o parcialmente) el tejido inicialmente hipoatenuado se convirtió en infarto.

Estudios PET

El flujo sanguíneo cerebral se midió inmediatamente después de la TC. Los estudios PET se realizaron en un escáner ECAT EXACT HR (Siemens/CTI) en un modo de adquisición de datos 2D que proporcionaba 47 cortes contiguos de 3 mm con una resolución reconstruida de 5 mm de anchura total a la mitad del plano.6 El FSC se midió según el método de bolo de H2O IV,7 con 60 mCi utilizados para cada estudio. Sin embargo, dado que no se pudieron obtener muestras de sangre arterial en la mayoría de los pacientes porque eran elegibles para el tratamiento trombolítico intravenoso, la captación regional del trazador se determinó vóxel por vóxel en la corteza del hemisferio afectado, y la relación porcentual con la media del hemisferio contralateral se utilizó como medida relativa de la perfusión. El umbral de hipoperfusión cortical crítica se fijó operacionalmente en el 50% de captación de H2O.8 En un estudio cuantitativo previo de FBC-PET en pacientes con ictus isquémico agudo, se demostró que este nivel de perfusión correspondía a un flujo sanguíneo cortical de <12 mL – 100 g-1 – min-1,9 que representa el umbral ampliamente aceptado de hipoperfusión crítica.1011 El coregistro posterior a la adquisición de los datos de PET y TC no fue posible porque el grosor de los cortes de las TC rutinarias era demasiado grande. Por lo tanto, la resolución de las exploraciones de TC en la dirección z era demasiado baja en comparación con las exploraciones de PET para permitir una reconstrucción de volumen en 3D y una correspondencia en 3D. Como no teníamos una orientación anatómica exacta, evaluamos el flujo sanguíneo sólo en la corteza, no en las estructuras subcorticales. El borde cortical se definió en las exploraciones PET. Debido a que los límites internos apenas podían ser demarcados en las áreas afectadas, el borde cortical fue primero delineado manualmente bajo control visual en el hemisferio no afectado y luego reflejado hacia el lado del infarto (Figura 1). El volumen de hipoperfusión cortical crítica se evaluó entonces mediante el umbral (captación <50%) del borde cortical. Se ignoraron los volúmenes de hipoperfusión ≤1 cm3 para reducir la probabilidad de incluir artefactos técnicos.

Estadística

El volumen de tejido cortical críticamente hipoperfundido se comparó entre los grupos de TC normal y TC anormal mediante la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Tras la dicotomía de la mediana de los valores de volumen de hipoperfusión, se realizó la prueba exacta de Fisher de 2 colas para analizar la asociación entre la presencia de hipoatenuación en la TC (normal frente a anormal) y la extensión de la hipoperfusión cortical (por debajo del valor de la mediana, pequeño, frente a por encima del valor de la mediana, grande). Para evaluar si había hipoperfusión crítica más allá de las áreas hipoatenuadas, se analizaron por separado los pacientes sin afectación cortical en la TC, es decir, aquellos con hipoatenuación limitada a los ganglios basales.

Resultados

Treinta y dos pacientes (19 hombres, 13 mujeres) de 48 a 76 años (media de 65 años) entraron en nuestro estudio (Tabla). La TC se realizó entre 20 y 170 minutos (media de 94 minutos) después del inicio de los síntomas, y la PET entre 20 y 120 minutos (media de 67 minutos) después. La hipoperfusión cortical crítica de >1 cm3 estaba presente en 24 pacientes (75%) y la hipoatenuación radiográfica en 18 pacientes (56%): en 10 pacientes, la hipoatenuación estaba restringida a los ganglios basales (A); en 3, se encontró hipoatenuación adicional en la corteza que cubría <33% del territorio de la ACM (B); en 2, que cubría >33% del territorio de la ACM (D); y en 3, la hipoatenuación estaba restringida a la corteza (C). Dos de los pacientes con hipoatenuación de los ganglios basales (grupo 2A) presentaban un borrado cortical adicional. Los pacientes con hipoatenuación temprana en la TC (n=18) no diferían con respecto a la edad o al intervalo entre el inicio de los síntomas y el estudio de TC o PET, respectivamente, de aquellos con TC inicial normal (n=14). Sin embargo, tenían puntuaciones iniciales más altas en el NIHSS (mediana del NIHSS 14 frente a 9, P=0,01).

Los infartos que cubrían toda la zona de hipoatenuación inicial se desarrollaron en todos los pacientes con hipoatenuación temprana en la TC, pero también en 7 de los 14 pacientes con TC inicial normal. En 1 de los 2 pacientes con borramiento cortical, esta zona no se convirtió en infarto (Figura 2), y en el otro paciente sí (Figura 3). En los 18 pacientes con hipoatenuación en la TC, se encontró tejido cortical críticamente hipoperfundido en la PET, pero además, en 6 de 14 pacientes con TC normal, había hipoperfusión cortical crítica de >1 cm3. En 7 de los 24 pacientes con hipoperfusión cortical crítica de >1 cm3 (pacientes 9, 10, 11, 15, 18, 19 y 20), no se desarrolló ningún infarto cortical; todos ellos habían recibido trombólisis. De los 8 pacientes sin (≤1 cm3) hipoperfusión cortical crítica, ninguno tuvo hipoatenuación en la TC, y sólo 1 (paciente 3) desarrolló infarto cortical. Este paciente no había recibido trombólisis.

El volumen medio de tejido hipoperfundido crítico difería significativamente (P=0,0001, prueba de Wilcoxon) entre los grupos de TC normal (media de 13,9 cm3, rango de 0 a 71 cm3) y TC anormal (media de 116,3 cm3, rango de 4 a 389 cm3). Tras la dicotomía de la mediana de los valores de volumen de hipoperfusión, la prueba exacta de Fisher de 2 colas reveló una estrecha asociación entre la presencia de hipoatenuación por TC y la extensión (pequeña frente a grande) de la hipoperfusión cortical (P<0,002).

En la comparación por separado entre los 10 pacientes con hipoatenuación pura de los ganglios basales y el grupo sin hipoatenuación por TC, se obtuvieron resultados similares. El volumen de tejido cortical críticamente hipoperfundido difería significativamente (P=0,0004) entre los grupos con TC normal (media de 13,9 cm3, rango de 0 a 71 cm3) y con TC de ganglios basales anormales (media de 139 cm3, rango de 4 a 389 cm3). También hubo una estrecha asociación entre la presencia de anomalías en la TC de los ganglios basales y la extensión de la hipoperfusión cortical (P<0,002).

En la TC final, la lesión isquémica se había extendido desde los ganglios basales a la corteza en 7 de estos 10 pacientes, en 6 a pesar del tratamiento trombolítico.

Discusión

La herramienta diagnóstica ideal para el manejo del ictus isquémico agudo debe ser no invasiva, proporcionar información sobre la gravedad y extensión de la hipoperfusión, y evaluar la proporción de tejido ya irreversiblemente dañado.

La hipoatenuación en la TC que indica edema isquémico12 fue frecuente (56%) y altamente predictiva de infarto definitivo en nuestro estudio (valor predictivo positivo del 100%). Incluso con un tratamiento trombolítico precoz, no se pudo evitar el desarrollo del infarto en las zonas hipoatenuadas. Esto concuerda con los hallazgos del ECASS II, en el que el tejido hipoatenado se convirtió en necrosis con una probabilidad del 97% (95%, IC 95% a 98%).13 Sin embargo, la extensión de la hipoatenación en la TC podría subestimar la extensión de la isquemia crítica, especialmente en un punto de tiempo temprano, porque en esa etapa el aumento del agua tisular puede ser todavía demasiado pequeño para hacerse visible en la TC. Como se ha demostrado, los 10 pacientes con hipoatenuación restringida a los ganglios basales también tenían hipoperfusión cortical crítica, y en 7 de ellos la lesión isquémica se extendía desde los ganglios basales hasta la corteza. Además, en 6 de los 14 pacientes sin hipoatenuación, se encontró hipoperfusión cortical crítica; todos recibieron trombólisis, y sólo en 2 de ellos se desarrollaron infartos corticales. Por lo tanto, los pacientes con una TC normal no deben ser excluidos a priori de una terapia agresiva. Debido al retraso en la aparición del edema isquémico, los resultados negativos de la TC tienen un valor predictivo limitado en esa fase temprana (<3 horas).

Los estudios de flujo pueden proporcionar información sobre la gravedad y la extensión de la hipoperfusión, pero no sobre la integridad del tejido. Los cambios en el flujo están presentes al inicio de los síntomas, pero su alcance puede variar en el proceso dinámico de la isquemia cerebral. En la fase más temprana, el área de hipoperfusión es equivalente al área de tejido en riesgo, y su evaluación puede ser útil para las decisiones terapéuticas. El hecho de que la hipoperfusión conduzca a la necrosis no sólo depende de la gravedad, sino también de la duración de la hipoperfusión.14 Esto puede explicar el limitado valor predictivo de las mediciones del FBC por sí solas en un solo punto temporal. En 17 de 24 pacientes con hipoperfusión cortical crítica se produjeron infartos corticales, en la mayoría de los casos a pesar del tratamiento trombolítico. Los 7 pacientes en los que no se produjeron infartos habían recibido tratamiento trombolítico. Esto está en consonancia con los hallazgos publicados recientemente de que incluso el tejido hipoperfundido críticamente puede salvarse mediante una reperfusión temprana.15 El valor predictivo positivo de la hipoperfusión crítica temprana no puede derivarse de nuestros datos porque la mayoría de los pacientes fueron tratados con trombólisis. Actualmente no se dispone de datos sobre la evolución natural de estos pacientes. Sin embargo, en los 8 pacientes en los que no se encontró hipoperfusión cortical crítica, no hubo hipoatenuación en la TC, y sólo se desarrolló un infarto cortical en 1. Este paciente no fue tratado con trombólisis. Una vez más, el pronóstico espontáneo de estos pacientes sigue siendo indeterminado.

La combinación de mediciones de TC y de flujo en nuestro estudio demostró que la hipoatenuación temprana en la TC no sólo indica daño tisular irreversible, sino que también aporta información indirecta sobre el estado de perfusión cerebral del paciente. La presencia de hipoatenuación en esa fase temprana, como en nuestra población en las primeras 3 horas tras el inicio de los síntomas, refleja una hipoperfusión grave en esas zonas. En el caso de la hipoatenuación de los ganglios basales, estos hallazgos son indicativos de una oclusión proximal de la ACM.16 En estos pacientes, no sólo los ganglios basales sino también, dependiendo de la extensión del flujo colateral, grandes partes del territorio cortical de la ACM están amenazadas por la isquemia. Estos pacientes pueden ser considerados como pacientes de alto riesgo en los que la isquemia ya ha causado un daño irreversible en los ganglios basales pero también pone en peligro zonas corticales extensas que podrían salvarse mediante una reperfusión temprana.15 Deben recibir tratamiento urgentemente, sin demora.

La hipoatenuación parenquimatosa y el borramiento cortical que indican inflamación cerebral podrían representar 2 entidades diferentes con distinto significado pronóstico. Mientras que la hipoatenuación parenquimatosa es altamente predictiva de daño tisular irreversible, el destino del tejido cerebral inflamado no ha sido suficientemente analizado. Como se muestra en las Figuras 2 y 3, las áreas con hinchazón focal pueden salvarse del infarto (Figura 2), pero en otros casos pueden resultar irreversiblemente dañadas a pesar de la terapia trombolítica (Figura 3).

La principal limitación de las anomalías tempranas de la TC es su sutileza, que dificulta la evaluación. Recientemente se ha informado de que existe una considerable falta de acuerdo, incluso entre clínicos experimentados, a la hora de reconocer y cuantificar las anomalías tempranas de la TC.17 Sin embargo, entre los investigadores, los hallazgos de un neurorradiólogo sirvieron de patrón de oro. Para valorar la calidad del patrón oro, evaluaron si la localización del hallazgo de la TC estaba incluida en la localización de la lesión a las 24 horas. El valor predictivo positivo fue del 96% (IC del 95%, 92% a 100%). También se utilizó la TC de seguimiento como control interno para evaluar la calidad de la lectura de la TC. Todas las áreas hipodensas determinadas por el neurorradiólogo en la TC de referencia se convirtieron en infartos en las exploraciones de seguimiento (valor predictivo positivo del 100%). Estos resultados implican que la evaluación correcta de la hipoatenuación temprana se puede aprender. Como se ha demostrado18 , una formación adecuada ayuda a mejorar la detección de los signos tempranos del infarto y, por lo tanto, debería ser obligatoria para todos los médicos que se dedican al tratamiento del ictus agudo. La lectura experta de la TC, tal y como recomienda el Consejo de Accidentes Cerebrovasculares de la AHA,19 es importante no sólo para la identificación de los signos tempranos del infarto, sino también para la detección fiable de la hemorragia.20

Una limitación de nuestro estudio es que hubo una diferencia de 1 hora entre la TC y la PET. Sin embargo, este retraso de tiempo es inevitable en los estudios comparativos, y se hicieron todos los esfuerzos para mantener este intervalo de tiempo lo más corto posible. El hecho de que la trombólisis se iniciara poco antes o durante la TEP no debería haber influido en el flujo sanguíneo cerebral, ya que la recanalización es un proceso que requiere mucho tiempo y que suele durar ≈2 horas, incluso en la trombólisis local.21

En el futuro, la TAC podría ser sustituida por la nueva tecnología de RMN.22 La combinación de imágenes ponderadas por difusión y perfusión podría ser capaz de delinear el daño tisular irreversible y sugerir la existencia de una penumbra.2324 Sin embargo, recientemente se informó que los cambios en la difusión están presentes y también son reversibles en pacientes con ataque isquémico transitorio.25 Por lo tanto, es necesario realizar más trabajos básicos y clínicos antes de que esta técnica pueda utilizarse de forma fiable en la rutina clínica.2627 Además, en un futuro próximo, esta técnica sofisticada y costosa no estará disponible en la mayoría de los hospitales comunitarios, que en la actualidad tratan a la mayoría de los pacientes con ictus.

En conclusión, nuestras observaciones ilustran que las anomalías sutiles de la TC se encuentran con frecuencia en pacientes elegibles para la trombólisis en las 3 horas siguientes al inicio de los síntomas. La hipoatenuación tisular, detectada por la TC, indica un daño irreversible en esta región. La PET demuestra que la TC podría reflejar sólo la parte más gravemente afectada, es decir, la punta del iceberg, y subestimar la extensión del tejido isquémicamente comprometido pero potencialmente salvable.

Notas