Greenblatt empezó como abogado inmobiliario en el bufete neoyorquino Fried, Frank, Harris, Shriver &Jacobson. A mediados de los años 90, creó una empresa de café capuchino, con máquinas de cápsulas en Penn Station y los aeropuertos de Nueva York, pero tras el auge de Starbucks, vendió su negocio y volvió a ejercer la abogacía. Greenblatt es el creador del blog Inspire Conversation, una colección de recursos para padres y adolescentes, así como el autor de tres libros de viajes, uno de ellos sobre un viaje familiar a Israel.

Greenblatt ha trabajado para Trump desde 1997, ascendiendo a vicepresidente ejecutivo y director jurídico de Trump y de la Organización Trump, y a su asesor sobre Israel.

Greenblatt está a favor de una solución de dos Estados, alcanzada por las partes interesadas y no impuesta desde fuera por un organismo como las Naciones Unidas. Greenblatt ha declarado que «los asentamientos en Cisjordania no son un obstáculo para la paz».

A finales de diciembre de 2016, Trump nombró a Greenblatt como su representante para las negociaciones internacionales de su administración entrante. Greenblatt es uno de los cuatro funcionarios de la administración con acceso al plan de Trump para la paz en Oriente Medio, junto a Jared Kushner, el embajador David Friedman y el asesor de Kushner, Avi Berkowitz. El 5 de septiembre de 2019, se anunció que dejaría la Casa Blanca.

En febrero de 2020, Greenblatt se une a OurCrowd, plataforma global de inversiones de riesgo, como socio con las responsabilidades de crear vínculos en Oriente Medio.