Cuando Kennedy llegó por primera vez a Los Ángeles, se convirtió en un extra profesional de Hollywood.
Después de unos años de lucha, Kennedy no pudo encontrar un agente y trabajó como presentador en Red Lobster. Hizo una audición para más de 80 anuncios y no pudo conseguir ninguno. Entonces aceptó un trabajo como telemarketer, y aprendió que tenía talento para vender cosas. Kennedy pensó entonces que si podía vender cualquier cosa, «¿por qué no venderme a mí mismo?», convirtiéndose en su propio agente.
Kennedy creó una persona falsa, el agente de pantalla «Marty Power», para atraer la atención de agentes y gerentes reales por teléfono, que más tarde contratarían sus actuaciones. Saltó a la fama a finales de la década de 1990 por interpretar a Randy Meeks en la serie de películas Scream. Su papel principal como Tim Avery en El hijo de la máscara le valió una nominación al premio Golden Raspberry al peor actor. La película inspiraría a Kennedy a presentar el documental Heckler en 2007, después de sentirse herido por la mala recepción de la película en la que algunos críticos le atacaron personalmente.
Kennedy formó una compañía de producción llamada Wannabe Producers, junto a Josh a través de la cual ha producido los programas The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet, y Living with Fran creado por David Garrett. Después de Malibu’s Most Wanted, que escribió y protagonizó, Kennedy coescribió el programa de la MTV Blowin’ Up (2006) con su amigo Stu Stone.
Kennedy prestó su voz al videojuego ESPN NFL 2K5 como un adversario famoso con su propio equipo de fútbol americano, los Upper Darby Cheesesteaks. También es desbloqueable como tight end agente libre en el modo temporada. Sin embargo, su actuación como presentador de Activision en la Electronic Entertainment Expo 2007 suscitó muchas críticas, no sólo por su ignorancia de la industria, sino también por actuar borracho mientras insultaba al público.
Mientras trabajaba en su película Malibu’s Most Wanted, Kennedy escribió una autobiografía titulada Wannabe: A Hollywood Experiment. El libro relata su vida en Hollywood mientras intenta convertirse en una estrella. En el libro se describen los antecedentes de su vida y su familia, y rápidamente se sumerge en sus aventuras. Cuenta cosas como las condiciones de vida de Kennedy en los barrios bajos de Hollywood, su coche destartalado y sus problemas de riñón.
Interpretador de comedia de stand-up, también es conocido por sus actuaciones de sketches en su reality show de televisión, The Jamie Kennedy Experiment, que se convirtió en el nuevo programa de mayor audiencia de la cadena WB en 2002, pero que fue cancelado en abril de 2004 debido a la caída de la audiencia. En 2006, Jizzy Entertainment lanzó Unwashed: The Stand-Up Special. En 2008, Kennedy estrenó el documental Heckler, sobre la difícil situación de los cómicos frente a su público, a menudo agresivo. En 2007, apareció en Criminal Minds como un asesino en serie caníbal y satánico.
De 2008 a 2010, Kennedy interpretó al profesor de psicología Eli James en el drama de la CBS Ghost Whisperer. De 2009 a 2013, participó en la serie de televisión The Cleveland Show, interpretando al novio de Roberta Tubbs.
También protagoniza la serie de Nicktoons Fanboy & Chum Chum como Kyle, un niño mago inseguro que detesta a los divertidos Fanboy y Chum Chum, pero que secretamente anhela su amistad. En abril de 2010, algunas fuentes informaron de que era muy probable que Kennedy regresara a la franquicia de Scream para protagonizar la cuarta entrega; sin embargo, según el guionista de Scream Kevin Williamson, nunca se hicieron planes para que se reincorporara a la franquicia, atribuyendo la información errónea a una invención de Kennedy.
El 31 de diciembre de 2012, Kennedy presentó y produjo First Night 2013 with Jamie Kennedy, un especial de televisión de Nochevieja ampliamente considerado como uno de los peores programas de todos los tiempos. Su película Perdidos & Encontrados en Armenia, en la que interpreta a un turista estadounidense que acaba en un pueblo armenio, acusado de ser un espía turco, se estrenó posteriormente en cines selectos el 7 de junio de 2013. Su última película, Buddy Hutchins, en la que Kennedy interpreta a un alcohólico en recuperación sin suerte, se estrenará en 2015 en VOD. En 2015, interpretó a Frump en la película de aventuras y misterio Gloom, de Colton Tran, y al patrullero de playa Alex en la película de terror The Sand, de Allegra Pictures. En 2015, también actuó como Travis Welker en Tremors 5: Bloodlines y como Rob en Rivers 9.