カテコールOメチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤の開発は、パーキンソン病におけるレボドパおよび芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）阻害剤への補助的治療として1950年代の後半から開始されました。 第一世代の阻害剤は、痙攣を誘発したり、肝臓に毒性があったりと、毒性を伴うものであった。 いずれも臨床に使用されることはなかった。 第二世代の阻害剤であるエンタカポンとトルカポンは、現在10年以上にわたって臨床使用されており、いくつかの新しい阻害剤も開発中である。 entacaponeとtolcaponeの使用における主な有害事象は、ドパミン作動性でレボドパの併用に依存しますが、その症状は一般に中程度か軽度のものです。 非ドパミン作動性の有害事象の中で、下痢はentacaponeおよびtolcaponeの両剤によって誘発される最も顕著なものです。 臨床使用において、entacaponeは安全ですが、tolcaponeは初期に数例の肝障害が出現し、そのうち3例が致命的な転帰をたどったため、肝酵素のモニタリングに厳しい規制がかけられています。 トルカポンによる肝毒性のメカニズムは、in vitroおよびin vivoの両方で評価されていますが、現時点では明確な答えは出ていません。 動物実験では、両薬剤とも毒性は報告されておらず、安全性が確認されています。 また、臨床試験中の最新の第二世代阻害剤であるネビカポンは、ヒト被験者で若干の肝酵素上昇を示した。 ニトロカテコールとは異なる構造を持つ新しい阻害剤が開発中である。 COMT阻害剤に関連する安全性の懸念は報告されていない。 COMTノックアウトマウスは、COMTの完全阻害により、何の病態も示さず繁殖可能である。