WARNINGS

「注意事項」の項に記載

PRECAUTIONS

Diarrhea

臨床経験を通じて下痢は腎障害を伴うかどうかにかかわらず脱水につながり、中には致死性の例もあります。 グレード3-4の下痢は、44の臨床試験でGILOTRIFを投与された4257人の患者のうち697人（16％）に発生しました。 LUX-Lung3では、GILOTRIFの投与を受けた患者の96％（n=229）に下痢が発生し、そのうち15％は重症度がグレード3で、最初の6週間以内に発生しました。 下痢の結果として腎障害が発生したのはGILOTRIF投与患者の6％であり、そのうち1.3％はGrade 3であった。 LUX-Lung8では、GILOTRIF投与患者の75％（n=392）に下痢が発生し、そのうち10％が重症度グレード3、0.8％が重症度グレード4であった。 下痢の結果として腎障害が発生したのはGILOTRIFを投与された患者の7%であり、そのうち2%がグレード3でした。

48時間以上持続するグレード2の下痢、またはグレード3以上の下痢が発生した患者に対しては、下痢がグレード1以下になるまでGILOTRIFを差し止め、適切に減量してGILOTRIFを再開してください . 患者に下痢止め薬（例えば, 下痢の発症時に自己投与できる下痢止め（例：ロペラミド）を患者に提供し、緩い便通が12時間止まるまで下痢止め療法を継続するよう指示する。

水疱性および剥離性皮膚障害

水疱、水泡、剥離性皮膚病変が特徴のグレード3の皮膚反応は、臨床試験を通じてGILOTRIFを受けた4257例のうち0.2％で発生している。 LUX-Lung3では、発疹、紅斑、痤瘡様発疹からなる皮膚反応の全体の発生率は90％であり、グレード3の皮膚反応の発生率は16％でした。 また，グレード1～3の手掌足底紅斑性感覚症候群の発現率は7％であった。 LUX-Lung8では、発疹、紅斑、痤瘡様発疹からなる皮膚反応の全体の発生率は70％であり、グレード3の皮膚反応の発生率は7％であった。 また、Grade1-3の手掌足底紅斑性感覚症候群の発現率は1.5%でした。

生命を脅かす水疱、水泡、剥離性皮膚病変を発現した患者にはGILOTRIFを中止させること。 7日以上持続するグレード2の皮膚副作用、耐え難いグレード2の皮膚副作用、グレード3の皮膚副作用を発現した患者に対しては、副作用がグレード1以下に解消されるまでGILOTRIFを休薬し、適切な減量を行ってGILOTRIFを再開する。

GILOTRIFの投与を受けた患者で中毒性表皮壊死症（TEN）とスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）に一致した市販後の事例が報告されています。 TENおよびSJSの水疱性皮膚反応の症例は、上皮成長因子受容体に対する本剤の薬理作用に続発する水疱性皮膚病変とは異なる、別の毒性機序によるものである。 TENまたはSJSが疑われる場合は、GILOTRIFを中止してください。

間質性肺疾患

間質性肺疾患またはILD様有害反応（例：肺浸潤、肺炎、急性呼吸困難症候群またはアレルギー性肺胞炎）は臨床試験を通じてGILOTRIFを受けた4257例中1.6％で起こり、このうち0.4％で致死的でした。 ILDの発生率は、白人（1.0％、23/2241例）に比べ、アジア人（2.3％、38/1657例）で高いようです。 LUX-Lung3では、Grade ≥3 のILDの発生率は1.3％で、GILOTRIF投与患者の1％が死亡に至った。 LUX-Lung 8では、Grade ≥3 のILDの発生率は0.9%で、GILOTRIF投与患者の0.8%が死亡した。

ILDの疑いのある患者の評価中はGILOTRIFを中止し、ILDと確定した患者のGILOTRIFを中止すること 。

肝毒性

臨床試験でGILOTRIFの投与を受けた4257人の患者のうち、9.7%に肝検査異常があり、そのうち0.2%が致命的であった。 LUX-Lung3では、GILOTRIFを投与された患者の17.5%にグレードを問わず肝検査異常が発生し、そのうち3.5%にグレード3-4の肝検査異常が発生しました。 LUX-Lung 8では、GILOTRIFを投与された患者の6％にあらゆるグレードの肝検査異常が発生し、そのうち0.2％にグレード3-4の肝検査異常が発生しました。

GILOTRIFによる治療中の患者では、定期的に肝臓検査を実施してください。 肝機能の悪化が見られた患者にはGILOTRIFの投与を差し控える。 GILOTRIF服用中に重篤な肝障害が発現した場合には、投与を中止してください。

消化管穿孔

GILOTRIFで致命的な症例を含む消化管穿孔が発生したことがあります。 17件の無作為化比較臨床試験で、GILOTRIFによる治療を受けた患者3213人のうち、0.2%に消化管穿孔が報告されています。 副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗血管新生薬を併用している患者、年齢が上昇している患者、消化管潰瘍の基礎歴、基礎に憩室疾患、腸管転移を有する患者は、穿孔のリスクが高まる場合があります。

消化管穿孔が生じた患者に対してはGILOTRIFを永久的に中止してください .

角膜炎

角膜炎（急性または悪化した眼の炎症、流涙、光感受性、視界不良、眼の痛み、眼の充血を特徴とする）は、臨床試験中の4257人の患者のうちGILOTRIFで治療を受けた0.7％に生じ、このうち0.05％の患者がグレード3の角膜炎を経験しました。 LUX-Lung3では、角膜炎が2.2%の患者で報告され、グレード3は0.4%でした。 LUX-Lung8では、角膜炎が0.3%の患者で報告され、グレード3以上の角膜炎を発症した患者はいませんでした。 角膜炎と診断された場合、治療を継続することの利点とリスクを慎重に検討する必要があります。 GILOTRIFは、角膜炎、潰瘍性角膜炎、または重度のドライアイの既往歴のある患者には慎重に使用する必要があります。 コンタクトレンズの使用も角膜炎や潰瘍の危険因子です。

胚・胎児毒性

動物実験の知見とその作用機序から、GILOTRIFは妊婦に投与した場合、胎児に害を及ぼす可能性があります。 推奨用量である1日40mgでヒトにおける曝露量の約0.2倍の曝露量で器官形成期の妊娠ウサギにアファチニブを投与したところ、胚毒性が認められ、母体毒性を示したウサギでは妊娠後期における流産が増加した。 妊娠中の女性および生殖能力を有する女性に対し、胎児への潜在的なリスクについて助言してください。 生殖能力を有する女性には、治療中およびGILOTRIFの最終投与後少なくとも2週間は有効な避妊を行うよう助言してください。

患者相談情報

患者にはFDA承認の患者添付文書（PATIENT INFORMATION）を読むよう助言してください。

下痢

下痢はGILOTRIF投与患者ほとんどすべてに発生すると患者に助言してください。 下痢は治療されない場合、脱水および腎機能障害を引き起こす可能性があることを患者に説明してください。

水疱性および剥離性皮膚障害

GILOTRIFの服用中は、保護服や日焼け止めを使用して日光への露出を最小限にするよう患者に助言してください 。

間質性肺疾患

肺の症状が新しくなったり悪化したりした場合、あるいは次の症状が重なった場合は直ちに報告するよう患者に助言してください：呼吸困難、息切れ、咳、発熱。

肝毒性

定期的に肝機能モニタリングを受ける必要があることを患者に助言してください。

消化管穿孔

ギロトリフは消化管穿孔のリスクを高める可能性があり、激しい腹痛の場合は直ちに医師の診察を受けるよう患者に助言してください。

角膜炎

目の問題（例．

左室機能障害

息切れや運動不耐性の新規発症または悪化、咳、疲労、足首/脚の腫れ、動悸、または突然の体重増加のいずれかがあった場合は、すぐに医療専門家に連絡するよう患者に助言してください …

左室機能障害

左室機能障害

…

左室機能障害

#1954

ギロトリフの服用方法

ギロトリフは食前1時間以上、食後2時間以上の空腹時に服用するよう患者に指導してください。 1160>

胚・胎児毒性

妊娠中の女性および妊娠の可能性のある女性には、GILOTRIFは胎児に害を及ぼす可能性があることを助言してください。 女性患者には、妊娠が判明した場合または妊娠が疑われる場合は、医療機関に連絡するよう助言してください。

授乳

GILOTRIFによる治療中およびGILOTRIFの最終投与後2週間は授乳しないよう女性に助言してください。

不妊症

生殖能力を有する女性及び男性には、GILOTRIFによる生殖能力低下の可能性について助言してください。

非臨床毒性試験

発がん性、変異原性、生殖能力障害

アファチニブの発がん性試験は実施されていない。

細菌（エームス）変異原性試験において単一の試験菌株にアファチニブの限界反応が観察されている。 非細胞毒性濃度でのin vitro染色体異常試験、in vivo骨髄小核試験、in vivoコメット試験、Muta™マウスにおけるin vivo 4週間経口突然変異試験では、変異原性または遺伝毒性が確認されなかった。

生殖専用試験で、雌雄ラットに4、6、8 mg/kgの用量で毎日経口投与し、afatinibを与えた。 6 mg/kg（ヒトの推奨用量である1日40 mgの患者におけるAUCによる曝露量にほぼ等しい）以上の用量の雄では，全体的な生殖能力に影響はなかったものの，精子数の減少または無精子の発生率が増加した。精子数の減少は，一般毒性試験における精巣のアポトーシス増加，精嚢および前立腺の萎縮の所見によって裏付けられる。 8 mg/kgの高用量（ヒトの推奨用量である1日40 mgの患者におけるAUCによる曝露量の約0.63倍）の雌では，黄体数の軽度な減少および早期吸収による着床後の損失の軽度な増加がみられた。 4週間の一般毒性試験において、雌ラットはすべての用量で卵巣重量の減少を示し、2週間の回復期間の終わりまでに臓器重量は完全に回復しなかった。

特定集団における使用

妊娠

リスクの要約

動物実験の結果およびその作用メカニズムに基づいて、GILOTRIFは妊婦に投与した場合に胎児への害を引き起こすことがあります。 妊娠中の女性へのGILOTRIFの使用に関する利用可能なデータはありません。 推奨用量である1日40mgでヒトにおける曝露量の約0.2倍の曝露量で器官形成期の妊娠ウサギにアファチニブを投与すると、胚毒性を示し、母体毒性を示したウサギでは妊娠後期の流産が増加しました（データ参照）。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に助言してください。

適応となる集団の主要な出生異常と流産のバックグラウンドリスクは不明です。 米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2～4％及び15～20％である。

データ

動物データ

ウサギの胚・胎児発生試験において、妊娠動物にアファチニブを5 mg/kgの用量（約0.5mg/kg（ヒト推奨用量40mg/日のAUCによる曝露量の約0.2倍）以上を器官形成期に投与すると着床後損失が増加し，母体毒性を示す動物では妊娠後期の流産がみられた。 また，同試験において，10 mg/kgの高用量レベル（ヒト推奨用量40 mg/日のAUCによる曝露量の約0.7倍）では，胎児体重の減少，ラント発生率の増加，内臓および皮膚変異がみられた。 ラットの胚・胎児発生試験において、16mg/kgの用量（ヒトでの推奨用量である1日40mgのAUCによる曝露量の約2倍）で不完全骨化または遅延骨化からなる骨格の変化と胎児体重の減少が認められた。

授乳

リスク概要

ヒト乳中アファチニブの存在、授乳児または乳汁分泌に対する影響についてデータは存在しない。 アファチニブは授乳中のラットの乳汁中に存在した（データ参照）。 GILOTRIFによって授乳中の乳児に重篤な副作用が生じる可能性があるため、GILOTRIFによる治療中および最終投与後2週間は授乳しないよう女性に助言してください。

データ

授乳中のラットの乳汁中に、投与後1時間および6時間の血漿中の濃度の80倍および150倍の濃度のアファチニブが存在した。

Females And Males Of Reproductive Potential

Contraception

女性

Gilotrifは妊婦に投与した場合に、胎児への害があることがある。 GILOTRIFによる治療中およびGILOTRIFの最終投与後少なくとも2週間は、有効な避妊を行うよう生殖能力のある女性に助言してください。

Infertility

動物生殖試験結果に基づき、GILOTRIFは生殖能力のある女性および男性の生殖能力を低下させる場合があります。

小児用

小児におけるGILOTRIFの安全性と有効性は確立していません。

Geriatric Use

LUX-Lung 3では、65歳以上の被験者が若い被験者と異なる反応を示すかどうかを判断するために十分な人数が含まれていませんでした。

LUX-Lung 8では、アファチニブ投与に無作為に割り付けられた398人の患者のうち53%が65歳以上で、11%が75歳以上でした。 LUX-Lung 8の探索的サブグループ解析では、65歳未満の患者さんの全生存期間（OS）のハザード比は0.68（95％CI: 0.55, 0.85）、65歳以上の患者さんは0.95（95％CI: 0.76, 1.19） となりました。 65歳以上の患者さんと若年層の患者さんで安全性に全体的な差は見られませんでした。

腎障害

重度の腎障害を持つ患者さんは、腎機能が正常な患者さんに比べて、アファチニブの曝露量が多くなります。 重度の腎機能障害（Modification of Diet in Renal Disease式によるeGFR 15～29 mL/min /1.73 m2）のある患者には、GILOTRIFを1日1回30 mgから投与してください。 軽度または中等度の腎機能障害（eGFR 30～89 mL/min /1.73 m2）のある患者では、GILOTRIFの開始用量を調整する必要はない。 GILOTRIFは、eGFR <15 mL/min/1.73 m2の患者または透析を受けている患者では研究されていません。

肝障害

GILOTRIFは、重度（Child Pugh C）肝障害患者において研究されていません。 軽度（Child Pugh A）または中等度（Child Pugh B）の肝障害のある患者では、GILOTRIFの開始用量を調整する必要はありません。 重度の肝障害のある患者を注意深く観察し、忍容性がない場合はGILOTRIFの用量を調節してください

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