シグナル受容体は通常、細胞表面に位置しています。 しかし、図2に示した一般的なシグナル伝達モデルに当てはまらない受容体のグループもあることを覚えておくことが重要です。これらは細胞内受容体で、ステロイドホルモンのような小さな分子や細胞膜を通過できる親油性の分子と結合します。 これらの受容体によって活性化されるシグナル伝達経路は、これから扱う他の経路に比べると非常に単純に見えますが、先に述べたリガンド結合、構造変化、シグナル増幅、転位などの原理がそのまま適用されます。
細胞内受容体の重要なファミリーのひとつに核内受容体（「核ホルモン受容体」としても知られています）があり、これにはステロイドホルモン、甲状腺ホルモン、レチノイド、ビタミンDに対する受容体が含まれます。 それらは転写活性化ドメイン、DNA結合ドメイン、リガンド結合ドメインからなる固有の転写活性を持つ受容体の良い例です（セクション1.3）。 それらのリガンドはすべて小さく疎水性であるため、細胞膜を通して容易に拡散することができます。 受容体は通常、抑制タンパク質（多くはシャペロン／熱ショックタンパク質）により不活性なコンフォメーションに保持されている。 リガンドが結合すると、構造変化が起こり、抑制タンパク質が受容体から解離する（図27）。 受容体は、細胞質にいた場合は核に移動し、あるいはすでに核にいる場合もある。いずれにしても、受容体-リガンド複合体は、そのDNA結合ドメインにより、特定のDNA配列に結合することができるようになったのである。 DNAへの結合は、受容体-リガンド複合体が他のタンパク質（「コアクチベータータンパク質」と呼ばれる）と結合することによっても促進されることがある。 受容体-リガンド複合体が結合するDNA配列は、標的遺伝子のプロモーター領域であり、ホルモンの場合は「ホルモン応答要素（HRE）」と呼ばれている
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