Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardíaca, otros preparados cardíacos, código ATC: C01EB17.

Mecanismo de acción

La ivabradina es un agente reductor puro de la frecuencia cardíaca, que actúa mediante la inhibición selectiva y específica de la corriente Si del marcapasos cardíaco que controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectos cardíacos son específicos del nódulo sinusal, sin efecto alguno sobre los tiempos de conducción intraauricular, auriculoventricular o intraventricular, ni sobre la contractilidad miocárdica o la repolarización ventricular.

La ivabradina puede interactuar también con la corriente retiniana Ih, que se asemeja mucho a la If cardíaca. Participa en la resolución temporal del sistema visual, reduciendo la respuesta retiniana a los estímulos de luz brillante. En circunstancias desencadenantes (por ejemplo, cambios rápidos de luminosidad), la inhibición parcial de la Ih por la ivabradina subyace a los fenómenos luminosos que pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) se describen como un aumento transitorio de la luminosidad en una zona limitada del campo visual (ver sección 4.8).

Efectos farmacodinámicos

La principal propiedad farmacodinámica de la ivabradina en humanos es una reducción específica de la frecuencia cardiaca dependiente de la dosis. El análisis de la reducción de la frecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg dos veces al día indica una tendencia hacia un efecto de meseta que es consistente con una reducción del riesgo de bradicardia grave por debajo de 40 lpm (ver sección 4.8).

A las dosis habituales recomendadas, la reducción de la frecuencia cardíaca es de aproximadamente 10 lpm en reposo y durante el ejercicio. Esto conduce a una reducción de la carga de trabajo cardíaco y del consumo de oxígeno del miocardio. Ivabradina no influye en la conducción intracardíaca, en la contractilidad (sin efecto inotrópico negativo) ni en la repolarización ventricular:

– en estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no tuvo ningún efecto sobre los tiempos de conducción auriculoventricular o intraventricular ni sobre los intervalos QT corregidos;

– en pacientes con disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre el 30 y el 45%), la ivabradina no tuvo ninguna influencia deletérea sobre la FEVI.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se estudió en cinco ensayos aleatorios a doble ciego (tres frente a placebo, y uno frente a atenolol y amlodipino). Estos ensayos incluyeron un total de 4.111 pacientes con angina de pecho crónica estable, de los cuales 2.617 recibieron ivabradina.

La ivabradina 5 mg dos veces al día demostró ser eficaz en los parámetros de la prueba de esfuerzo a las 3 o 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con 7,5 mg dos veces al día. En particular, el beneficio adicional con respecto a 5 mg dos veces al día se estableció en un estudio controlado de referencia frente a atenolol: la duración total del ejercicio en el punto de inflexión aumentó en aproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg dos veces al día y mejoró aún más en casi 25 segundos después de un período adicional de 3 meses con una titulación forzada a 7,5 mg dos veces al día. En este estudio se confirmaron los beneficios antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de 5 y 7,5 mg dos veces al día fue consistente en todos los estudios sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la limitación de la angina, tiempo hasta la aparición de la angina y tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm) y se asoció con una disminución de aproximadamente el 70% en la tasa de ataques de angina. La pauta de dos dosis diarias de ivabradina proporcionó una eficacia uniforme a lo largo de 24 horas.

En un estudio aleatorizado controlado con placebo de 889 pacientes, la ivabradina administrada además de atenolol 50 mg una vez al día mostró una eficacia adicional en todos los parámetros de la ETT en el punto más bajo de la actividad del fármaco (12 horas después de la toma oral).

En un estudio aleatorizado controlado con placebo con 725 pacientes, la ivabradina no mostró una eficacia adicional sobre amlodipino 10 mg al día en el punto más bajo de la actividad del fármaco (12 horas después de la ingesta oral) mientras que se mostró una eficacia adicional en el punto más alto (3-4 horas después de la ingesta oral).

En un estudio aleatorio controlado con placebo en 1277 pacientes, ivabradina demostró una eficacia adicional estadísticamente significativa en la respuesta al tratamiento (definida como una disminución de al menos 3 ataques de angina por semana y/o un aumento del tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm de al menos 60 s durante un ETT en cinta rodante) sobre amlodipino 5 mg una vez al día o nifedipino GITS 30 mg una vez al día en el punto más bajo de la actividad del fármaco (12 horas después de la ingesta oral de ivabradina) durante un período de tratamiento de 6 semanas (OR = 1.3, IC del 95%; p = 0,012). La ivabradina no mostró una eficacia adicional en los criterios de valoración secundarios de los parámetros de la ETT en el punto más bajo de la actividad del fármaco, mientras que se mostró una eficacia adicional en el punto más alto (3-4 horas después de la ingesta de ivabradina oral).

La eficacia de la ivabradina se mantuvo completamente durante los periodos de tratamiento de 3 o 4 meses en los ensayos de eficacia. No hubo evidencia de que se desarrollara tolerancia farmacológica (pérdida de eficacia) durante el tratamiento ni de fenómenos de rebote tras la interrupción brusca del mismo. Los efectos antianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dependientes de la dosis de la frecuencia cardíaca y con una disminución significativa del producto de la presión de la frecuencia (frecuencia cardíaca x presión arterial sistólica) en reposo y durante el ejercicio. Los efectos sobre la presión arterial y la resistencia vascular periférica fueron menores y no fueron clínicamente significativos.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradina durante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia en el metabolismo de la glucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se conservó en los pacientes diabéticos (n = 457) con un perfil de seguridad similar en comparación con la población general.

Un amplio estudio de resultados, BEAUTIFUL, se realizó en 10917 pacientes con enfermedad arterial coronaria y disfunción ventricular izquierda (FEVI < 40%) además de un tratamiento de fondo óptimo con un 86,9% de pacientes que recibían betabloqueantes. El principal criterio de eficacia fue la combinación de muerte cardiovascular, hospitalización por infarto agudo de miocardio u hospitalización por inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. El estudio no mostró diferencias en la tasa del resultado primario compuesto en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo de placebo (riesgo relativo ivabradina:placebo 1,00, p = 0,945).

En un subgrupo post-hoc de pacientes con angina sintomática en el momento de la aleatorización (n = 1507), no se identificó ninguna señal de seguridad en relación con la muerte cardiovascular, la hospitalización por IM agudo o la insuficiencia cardíaca (ivabradina 12.0% frente a placebo 15,5%, p = 0,05).

Se realizó un amplio estudio de resultados, SIGNIFY, en 19102 pacientes con enfermedad arterial coronaria y sin insuficiencia cardíaca clínica (FEVI > 40%), además de un tratamiento de fondo óptimo. Se utilizó un esquema terapéutico superior a la posología aprobada (dosis inicial de 7,5 mg dos veces al día. (5 mg dos veces al día, si la edad es ≥ 75 años) y titulación hasta 10 mg dos veces al día). El principal criterio de eficacia fue el compuesto de muerte cardiovascular o IM no mortal. El estudio no mostró diferencias en la tasa del criterio de valoración compuesto primario (PCE) en el grupo de ivabradina en comparación con el grupo de placebo (riesgo relativo ivabradina/placebo 1,08, p = 0,197). El 17,9% de los pacientes del grupo de ivabradina declararon bradicardia (2,1% en el grupo de placebo). El 7,1% de los pacientes recibieron verapamilo, diltiazem o inhibidores fuertes del CYP 3A4 durante el estudio.

Se observó un pequeño aumento estadísticamente significativo de la PCE en un subgrupo preespecificado de pacientes con angina de pecho de clase II o superior al inicio del estudio (n = 12049) (tasas anuales 3.4% frente al 2,9%, riesgo relativo ivabradina/placebo 1,18, p = 0,018), pero no en el subgrupo de la población general con angina en clase CCS ≥ I (n = 14286) (riesgo relativo ivabradina/placebo 1,11, p = 0,110).

La dosis superior a la aprobada que se utilizó en el estudio no explicó totalmente estos resultados.

El estudio SHIFT fue un gran ensayo multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, con resultados controlados con placebo, realizado en 6505 pacientes adultos con ICC estable y crónica (durante ≥ 4 semanas), clase II a IV de la NYHA, con una fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI ≤ 35%) y una frecuencia cardíaca en reposo ≥ 70 lpm.

Los pacientes recibieron atención estándar que incluía betabloqueantes (89%), inhibidores de la ECA y/o antagonistas de la angiotensina II (91%), diuréticos (83%) y agentes antialdosterónicos (60%). En el grupo de la ivabradina, el 67% de los pacientes fueron tratados con 7,5 mg dos veces al día. La duración media del seguimiento fue de 22,9 meses. El tratamiento con ivabradina se asoció a una reducción media de la frecuencia cardíaca de 15 lpm a partir de un valor inicial de 80 lpm. La diferencia en la frecuencia cardíaca entre los brazos de ivabradina y placebo fue de 10,8 lpm a los 28 días, 9,1 lpm a los 12 meses y 8,3 lpm a los 24 meses.

El estudio demostró una reducción del riesgo relativo clínica y estadísticamente significativa del 18% en la tasa del criterio de valoración primario compuesto de mortalidad cardiovascular y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (cociente de riesgos instantáneos: 0,82, IC del 95% – p<0,0001) aparente en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento. La reducción del riesgo absoluto fue del 4,2%. Los resultados sobre el criterio de valoración primario están impulsados principalmente por los criterios de valoración de la insuficiencia cardíaca, la hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (el riesgo absoluto se redujo en un 4,7%) y las muertes por insuficiencia cardíaca (el riesgo absoluto se redujo en un 1,1%).

Efecto del tratamiento sobre el criterio de valoración compuesto primario, sus componentes y los criterios de valoración secundarios

La reducción del criterio de valoración primario se observó de forma consistente con independencia del sexo, la clase de la NYHA, la etiología de la insuficiencia cardíaca isquémica o no isquémica y de los antecedentes de diabetes o hipertensión.

En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm (n = 4150), se observó una mayor reducción en el criterio de valoración primario compuesto del 24% (cociente de riesgos: 0,76, IC del 95% – p<0,0001) y para otros criterios de valoración secundarios, incluyendo la muerte por cualquier causa (cociente de riesgos: 0,83, IC del 95% – p = 0,0109) y la muerte CV (cociente de riesgos: 0,83, IC del 95% – p = 0,0166). En este subgrupo de pacientes, el perfil de seguridad de ivabradina está en línea con el de la población global.

Se observó un efecto significativo sobre el criterio de valoración compuesto primario en el grupo global de pacientes que recibían tratamiento con betabloqueantes (cociente de riesgos: 0,85, IC del 95% ). En el subgrupo de pacientes con FC ≥ 75 lpm y con la dosis objetivo recomendada de betabloqueante, no se observó un beneficio estadísticamente significativo en el criterio de valoración compuesto primario (cociente de riesgos: 0,97, IC del 95% ) ni en otros criterios de valoración secundarios, incluyendo la hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (cociente de riesgos: 0.79, IC del 95% ) o muerte por insuficiencia cardíaca (hazard ratio: 0,69, IC del 95% ).

Hubo una mejora significativa en la clase de la NYHA en el último valor registrado, 887 (28%) de los pacientes con ivabradina mejoraron frente a 776 (24%) de los pacientes con placebo (p = 0,001).

En un estudio aleatorio controlado con placebo de 97 pacientes, los datos recogidos durante las investigaciones oftalmológicas específicas, destinadas a documentar la función de los sistemas de conos y bastones y la vía visual ascendente (es decir, electrorretinograma, campos visuales estáticos y cinéticos, visión del color, agudeza visual), en pacientes tratados con ivabradina para la angina de pecho crónica estable durante 3 años, no mostraron ninguna toxicidad retiniana.

Población pediátrica

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 116 pacientes pediátricos (17 de meses, 36 de años y 63 de años) con ICC y miocardiopatía dilatada (MCD) además del tratamiento de fondo óptimo. 74 recibieron ivabradina (proporción 2:1).

La dosis inicial fue de 0,02 mg/kg bid en el subconjunto de edad de meses, 0,05 mg/kg bid en años y años <40 kg, y 2,5 mg bid en años y ≥ 40 kg. La dosis se adaptó en función de la respuesta terapéutica con dosis máximas de 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid y 15 mg bid respectivamente. En este estudio, la ivabradina se administró en forma de formulación líquida oral o en comprimidos dos veces al día. La ausencia de diferencias farmacocinéticas entre las 2 formulaciones se demostró en un estudio cruzado aleatorizado de dos periodos en 24 voluntarios adultos sanos.

Una reducción del 20% de la frecuencia cardíaca, sin bradicardia, fue alcanzada por el 69,9% de los pacientes en el grupo de ivabradina frente al 12,2% en el grupo de placebo durante el periodo de titulación de 2 a 8 semanas (Odds Ratio: E = 17,24, IC 95% ).

Las dosis medias de ivabradina que permitieron alcanzar una RFC del 20% fueron 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid y 4,1 ± 2,2 mg bid en los subconjuntos de edad años, años y <40 kg y años y ≥ 40 kg, respectivamente.

La FEVI media aumentó del 31,8% al 45,3% en M012 en el grupo de ivabradina frente al 35,4% al 42,3% en el grupo de placebo. Hubo una mejora en la clase de la NYHA en el 37,7% de los pacientes de ivabradina frente al 25,0% del grupo de placebo. Estas mejoras no fueron estadísticamente significativas.

El perfil de seguridad, a lo largo de un año, fue similar al descrito en pacientes adultos con ICC.

No se han estudiado los efectos a largo plazo de la ivabradina sobre el crecimiento, la pubertad y el desarrollo general, así como la eficacia a largo plazo del tratamiento con ivabradina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

La Agencia Europea de Medicamentos ha renunciado a la obligación de presentar los resultados de los estudios con el producto de referencia que contiene ivabradina en todos los subconjuntos de la población pediátrica para el tratamiento de la angina de pecho.