Lo sviluppo degli inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT) come trattamento aggiuntivo alla levodopa e agli inibitori della L-aminoacido decarbossilasi aromatica (AADC) nella malattia di Parkinson è iniziato alla fine degli anni ’50. Gli inibitori di prima generazione erano associati a proprietà tossiche: inducevano convulsioni o erano tossici per il fegato. Nessuno di loro è stato preso in uso clinico. Gli inibitori di seconda generazione, entacapone e tolcapone, sono ora in uso clinico da oltre un decennio, e alcuni nuovi inibitori sono in fase di sviluppo. I principali eventi avversi nell’uso di entacapone e tolcapone sono dopaminergici e dipendono dall’uso concomitante di levodopa, ma i sintomi sono generalmente moderati o lievi. Tra gli eventi avversi non dopaminergici, la diarrea è quella più prominente indotta sia dall’entacapone che dal tolcapone. Nell’uso clinico, l’entacapone si è rivelato sicuro, ma il tolcapone è sottoposto a severe norme sul monitoraggio degli enzimi epatici, poiché nei primi anni sono apparsi alcuni casi di epatotossicità, tre dei quali con esito fatale. Il meccanismo alla base della tossicità epatica indotta dal tolcapone è stato valutato sia in vitro che in vivo, ma al momento non esiste una risposta chiara. Negli studi normativi sugli animali, entrambi gli inibitori sono stati sicuri senza alcuna tossicità riportata. Anche il nebicapone, l’ultimo degli inibitori di seconda generazione in studi clinici, ha mostrato alcuni aumenti degli enzimi epatici in soggetti umani. Nuovi inibitori con una struttura diversa dai nitrocatecoli sono in fase di sviluppo. Non sono stati riportati problemi di sicurezza legati all’inibizione della COMT in quanto tale. I topi COMT knockout sono fertili senza alcuna patologia dovuta all’inibizione totale della COMT.