I recettori del segnale sono solitamente situati sulla superficie cellulare. Tuttavia, è importante ricordare che ci sono alcuni gruppi di recettori che non rientrano nel modello generale di trasduzione del segnale esposto nella Figura 2. Si tratta di recettori intracellulari, che legano molecole piccole o lipofile come gli ormoni steroidei, che possono attraversare la membrana cellulare. Le vie di segnalazione attivate da questi recettori sembrano abbastanza semplici rispetto alle altre vie che tratteremo, ma gli stessi principi di legame del ligando, cambiamento conformazionale, amplificazione del segnale, traslocazione e così via descritti in precedenza sono ancora validi.

Un’importante famiglia di recettori intracellulari sono i recettori nucleari (noti anche come “recettori degli ormoni nucleari”), che comprendono i recettori per gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei, i retinoidi e la vitamina D. Anche se i ligandi differiscono nel loro tipo strutturale, tutti i recettori nucleari sono strutturalmente simili. Sono buoni esempi di recettori con attività trascrizionale intrinseca (Sezione 1.3), che comprendono un dominio di attivazione della trascrizione, un dominio di legame al DNA e un dominio di legame al ligando. I loro ligandi sono tutti piccoli e idrofobici, e quindi possono diffondere facilmente attraverso la membrana plasmatica. I recettori sono di solito tenuti in una conformazione inattiva da proteine inibitorie (spesso chaperoni/proteine da shock termico). Il legame del ligando induce un cambiamento conformazionale che causa la dissociazione della proteina inibitoria dal recettore (Figura 27). Il recettore può quindi traslocare al nucleo se si trovava nel citoplasma, o può essere già nel nucleo; in entrambi i casi, il complesso recettore-ligando è ora in grado di legarsi a specifiche sequenze di DNA per mezzo del suo dominio DNA-binding. Il legame al DNA può anche essere facilitato dall’associazione del complesso recettore-ligando con altre proteine (denominate “proteine coattivatrici”). La sequenza di DNA a cui si lega il complesso recettore-ligando è una regione promotrice dei geni bersaglio; nel caso degli ormoni, è chiamata ‘elemento di risposta ormonale (HRE)’.

Figura 27 Il meccanismo di attivazione del recettore nucleare. (a) Il recettore inattivo, legato a una proteina inibitoria. (b) Nel recettore, il legame del ligando induce il dominio di legame del ligando a chiudersi intorno al ligando, permettendo alla proteina inibitoria di lasciare il complesso. Questo permette il legame di una proteina coattivatrice e il conseguente legame a un elemento di risposta ormonale nella sequenza del DNA, e l’inizio della trascrizione del gene.