La proteina codificata da questo gene è un tipo di molecola di adesione intercellulare continuamente presente in basse concentrazioni nelle membrane dei leucociti e delle cellule endoteliali. Su stimolazione di citochine, le concentrazioni aumentano notevolmente. ICAM-1 può essere indotta dall’interleuchina-1 (IL-1) e dal fattore di necrosi tumorale (TNF) ed è espressa dall’endotelio vascolare, dai macrofagi e dai linfociti. ICAM-1 è un ligando per LFA-1 (integrina), un recettore presente sui leucociti. Quando vengono attivati, i leucociti si legano alle cellule endoteliali tramite ICAM-1/LFA-1 e poi trasmigrano nei tessuti. LFA-1 è stato trovato anche in una forma solubile, che sembra legare e bloccare ICAM-1.
Ruolo nella segnalazione cellulareModifica
ICAM-1 è una proteina transmembrana associata ai leucociti e agli endoteli da tempo nota per la sua importanza nello stabilizzare le interazioni cellula-cellula e nel facilitare la trasmigrazione endoteliale dei leucociti. Più recentemente, ICAM-1 è stata caratterizzata come un sito per l’ingresso cellulare del rinovirus umano. A causa di queste associazioni con le risposte immunitarie, è stato ipotizzato che ICAM-1 potrebbe funzionare nella trasduzione del segnale. La legatura di ICAM-1 produce effetti proinfiammatori come il reclutamento di leucociti infiammatori tramite la segnalazione attraverso cascate che coinvolgono una serie di chinasi, tra cui la chinasi p56lyn.
Altre funzioniModifica
ICAM-1 e ICAM-1 solubile hanno effetti antagonisti sulle giunzioni strette che formano la barriera sangue-testicolo, giocando così un ruolo importante nella spermatogenesi.
La presenza di glicosilazione pesante e altre caratteristiche strutturali di ICAM-1 prestano alla proteina siti di legame per numerosi ligandi. ICAM-1 possiede siti di legame per un certo numero di ligandi associati al sistema immunitario. In particolare, ICAM-1 si lega al ligando di adesione dei macrofagi-1 (Mac-1; ITGB2 / ITGAM), all’antigene associato alla funzione dei leucociti-1 (LFA-1) e al fibrinogeno. Queste tre proteine sono generalmente espresse sulle cellule endoteliali e sui leucociti, e si legano a ICAM-1 per facilitare la trasmigrazione dei leucociti attraverso gli endoteli vascolari in processi come lo stravaso e la risposta infiammatoria. Come risultato di queste caratteristiche di legame, a ICAM-1 è stata classicamente assegnata la funzione di adesione intercellulare.
I ricercatori hanno iniziato a mettere in discussione il ruolo di ICAM-1 come semplice molecola di adesione dopo aver scoperto che ICAM-1 serve come sito di legame per l’ingresso del principale gruppo di rinovirus umani (HRV) in vari tipi di cellule. ICAM-1 divenne anche nota per la sua affinità per gli eritrociti infettati dal plasmodium falciparum (PFIE), fornendo un ruolo maggiore per ICAM-1 nelle malattie infettive.
Con i ruoli di ICAM-1 nell’adesione cellula-cellula, nello stravaso e nell’infezione più pienamente compresi, fu ipotizzato un ruolo potenziale per ICAM-1 nella trasduzione del segnale. La maggior parte del lavoro che ha coinvolto ICAM-1 negli ultimi anni si è concentrata su questa domanda centrale e su questioni correlate. I ricercatori hanno ragionato sul fatto che, se la trasduzione del segnale di ICAM-1 si dimostrasse possibile, sarebbe necessario identificare il meccanismo di tale segnalazione, le condizioni e l’ambiente in cui la segnalazione avverrebbe, e i punti finali biologici di qualsiasi cascata di segnalazione coinvolta. Al di là delle sue funzioni classicamente descritte come molecola di adesione e di ingresso virale, ICAM-1 è stato ora caratterizzato in modo convincente come possessore di un ruolo nella trasduzione del segnale. Inoltre, le funzioni di trasduzione del segnale di ICAM-1 sembrano essere associate principalmente alle vie proinfiammatorie. In particolare, la segnalazione di ICAM-1 sembra produrre un reclutamento di cellule immunitarie infiammatorie come macrofagi e granulociti.
ICAM-1 può anche partecipare a un ciclo di feedback positivo e competere con ICAM-2 per mantenere un ambiente proinfiammatorio favorevole alla trasmigrazione leucocitaria endoteliale. Sia a livello di mRNA che di proteine, la legatura di ICAM-1 è stata trovata per aumentare l’espressione di ICAM-1 in un ciclo di feedback positivo. Inoltre, l’espressione di RANTES mRNA e della proteina è stata anche trovata per essere regolata dalla legatura di ICAM-1. RANTES, o Regulated upon Activation Normal T-cell Expressed and Secreted, è una citochina che è un mediatore infiammatorio chemiotattico per una varietà di cellule immunitarie infiammatorie come granulociti e macrofagi. Tuttavia, resta ancora molto lavoro da fare per caratterizzare completamente la segnalazione di ICAM-1. La relazione tra gli ambienti di segnalazione ICAM-1 e ICAM-2 non è stata stabilita al di là della semplice correlazione; uno studio che colleghi la segnalazione ICAM all’effettiva modulazione di un ambiente infiammatorio in vivo deve ancora essere condotto. La natura reticolare delle cascate di segnalazione richiede che gli effettori a valle della segnalazione mediata da ICAM-1 attraverso varie chinasi tra cui p56lyn, Raf-1 e le MAPK siano in gran parte sconosciuti. Uno studio più approfondito del cross-talk tra queste molecole di segnalazione può fare ulteriore luce sugli endpoint biologici prodotti dalla legatura di ICAM-1 e dalla trasduzione del segnale.