Isabela no abandonó Portugal hasta dentro de ocho semanas. Su padre tenía preparada una flota y un ajuar y el 19 de octubre de 1429, con una flotilla de unas 20 naves, Isabel -acompañada por casi 2000 portugueses- abandonó Portugal para siempre. Tras once semanas de viaje en las que la flota se vio acosada por las tormentas, que provocaron la pérdida de varias naves y de gran parte de su ajuar nupcial, el convoy llegó a Sluys el 25 de diciembre de 1429. La duquesa desembarcó al día siguiente, donde ella y Felipe celebraron su matrimonio religioso formal dos semanas después, el 7 de enero de 1430.
Con su marido, y acompañada por la condesa de Namur, Juana de Harcourt, Isabel recorrió entonces los principales territorios de Borgoña: de Gante (16 de enero) a Kortrijk (13 de febrero) a Lille, y luego a Bruselas, Arras, Péronne-en-Mélantois, Malinas y, a mediados de marzo Noyon, donde Isabel, ahora embarazada, optó por descansar durante la primavera, sólo saliendo cuando Juana de Arco dirigió una campaña contra la cercana Compiègne. Luego regresó a Gante, donde se ocupó de una posible sublevación gremial.
Al principio, Isabel no estaba preparada para el fastuoso estilo de vida de la corte de Borgoña, una de las más extravagantes de Europa. La infanta portuguesa, descrita por la embajada borgoñona que había negociado su matrimonio como una monja cuando se conocieron, y ahora vestida con ropas holgadas y sobrepelliz para ocultar su embarazo, parecía especialmente desaliñada en su nueva corte. Sin embargo, el comportamiento de su marido fue más molesto para Isabella. La había colmado de regalos cuando llegó, y aún más cuando se quedó embarazada; sin embargo, dejó claro que no tenía intención de mantener sus votos de fidelidad y castidad. Mantuvo a numerosas mujeres como amantes, la mayoría viviendo fuera de la corte, y hasta 50 hijos ilegítimos.
Isabella dio a luz a su primer hijo el 30 de diciembre de 1430 en Coudenberg, en Bruselas, un año después de su matrimonio. El niño, Antoine, enfermizo al nacer, fue bautizado el 16 de enero de 1431, y poco después ambos padres partieron para atender los asuntos ducales. Para el otoño de ese año, Isabel estaba de nuevo embarazada de su segundo hijo, José; lo que es más importante, había pasado un largo periodo de tiempo continuado con su marido, y demostró su inteligencia y habilidades, así como su compromiso con la independencia de Borgoña. Por ello, cuando Carlos VII de Francia comenzó a atacar Borgoña en enero de 1432, Felipe -dejando Coudenburg para defender Dijon- ordenó que ella lo representara durante su ausencia. Antoine y Joseph murieron en 1432, pero la duquesa dio a luz al futuro Carlos el Temerario el 10 de noviembre de 1433.
Isabella era una mujer refinada e inteligente a la que le gustaba rodearse de artistas y poetas. Fue una generosa mecenas de las artes. En política, ejerció una gran influencia sobre su hijo, pero aún más sobre su marido, al que representó en varias conferencias diplomáticas y por el que gobernó cuando él estuvo ausente. En particular, negoció muchos de los matrimonios de los miembros de su corte, entre ellos el de su hijo Carlos con Catalina de Francia. También se ocupó especialmente de María de Güeldres, que atendía a Catalina. Isabel ayudó a concertar su matrimonio con Jaime II de Escocia, que la convertiría en reina.