FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se expresa en la superficie celular tanto de las células normales como de las cancerosas y desempeña un papel en los procesos de crecimiento y proliferación celular. Se han identificado algunas mutaciones activadoras del EGFR (deleción del exón 19 o mutación puntual del exón 21 L858R) dentro de las células de CPNM que contribuyen a promover el crecimiento de las células tumorales, a bloquear la apoptosis, a aumentar la producción de factores angiogénicos y a facilitar los procesos de metástasis.

Gefitinib inhibe de forma reversible la actividad quinasa del EGFR de tipo salvaje y de ciertas mutaciones activadoras, impidiendo la autofosforilación de los residuos de tirosina asociados al receptor, inhibiendo así la señalización posterior y bloqueando la proliferación dependiente del EGFR.

La afinidad de unión de Gefitinib por las mutaciones de deleción del exón 19 o de mutación puntual del exón 21 L858R del EGFR es mayor que su afinidad por el EGFR de tipo salvaje. Gefitinib también inhibe la señalización mediada por el IGF y el PDGF a concentraciones clínicamente relevantes; la inhibición de otros receptores de tirosina quinasa no se ha caracterizado completamente.

Farmacocinética

Absorción y distribución

La biodisponibilidad oral media de gefitinib es del 60%, con niveles plasmáticos máximos que se producen entre 3 y 7 horas después de la dosis. Los alimentos no alteran la biodisponibilidad de gefitinib en un grado clínicamente significativo. IRESSA puede administrarse con o sin alimentos. Gefitinib se distribuye ampliamente por todo el organismo, con un volumen medio de distribución en estado estacionario de 1400 L tras la administración intravenosa. La unión in vitro de gefitinib a las proteínas plasmáticas humanas (albúmina sérica y glicoproteína α1-ácida) es del 90%, independientemente de las concentraciones del fármaco. El gefitinib es un sustrato para la glicoproteína de transporte de membrana (P-gp), pero es poco probable que influya en la absorción del gefitinib, ya que la P-gp está saturada a concentraciones más altas.

Metabolismo y eliminación

El gefitinib sufre un amplio metabolismo hepático en humanos, predominantemente por el CYP3A4. Se han identificado tres lugares de biotransformación: el metabolismo del grupo N-propoximorfolino, la desmetilación del sustituyente metoxi en la quinazolina y la defluoración oxidativa del grupo fenilo halogenado. Se han identificado completamente cinco metabolitos en extractos fecales y el principal componente activo fue el O-desmetil gefitinib producido por el metabolismo del CYP2D6 y que representó el 14% de la dosis.

Se identificaron ocho metabolitos en plasma humano. Sólo el O-desmetil gefitinib tiene una exposición comparable a la de gefitinib. Aunque este metabolito tiene una actividad EGFR-TK similar a la de gefitinib en el ensayo enzimático aislado, sólo tuvo 1/14 de la potencia de gefitinib en uno de los ensayos basados en células.

Gefitinib se elimina principalmente por el hígado, con un aclaramiento plasmático total y una semivida de eliminación de 48 horas tras la administración intravenosa. La variabilidad entre sujetos (coeficiente de variación) para el AUC en sujetos sanos fue del 67%. La administración oral diaria de gefitinib a pacientes con cáncer dio lugar a una acumulación doble en comparación con la administración de una sola dosis. Las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en los 10 días siguientes a la administración diaria. La excreción de gefitinib y sus metabolitos es predominantemente por las heces (86%), y la eliminación renal representa menos del 4% de la dosis administrada.

Poblaciones específicas

Edad, sexo, peso corporal, origen étnico o función renal

Los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que la edad del paciente, el peso corporal, el origen étnico (poblaciones incluidas) o el aclaramiento de creatinina (por encima de 20 mL/min) no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la concentración mínima en estado estable prevista de gefitinib. Los análisis farmacocinéticos poblacionales del Estudio 1 mostraron que las mujeres tenían una exposición un 27% mayor que los hombres; sin embargo, esta diferencia no se identificó en los análisis de otros estudios clínicos de gefitinib. No se recomienda ningún ajuste de la dosis en función del sexo del paciente.

Deterioro hepático

Se comparó la exposición sistémica de gefitinib entre pacientes con deterioro hepático leve, moderado o grave debido a cirrosis (según la clasificación de Child-Pugh) y sujetos sanos con función hepática normal (N=10/grupo). La exposición sistémica media (AUC0-∞) aumentó un 40% en los pacientes con deterioro leve, un 263% en los pacientes con deterioro moderado y un 166% en los pacientes con deterioro hepático grave. En un estudio en el que se compararon 13 pacientes con metástasis hepáticas y deterioro hepático moderado con 14 pacientes con metástasis hepáticas y función hepática normal, la exposición sistémica de gefitinib fue similar.

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metaboliza gefitinib a O-desmetil gefitinib in vitro. En los metabolizadores pobres de CYP2D6 sanos, la concentración de gefitinib O-desmetilo no fue medible y la exposición media a gefitinib fue 2 veces mayor en comparación con los metabolizadores extensos. Este aumento de la exposición en los metabolizadores pobres del CYP2D6 puede ser clínicamente importante porque algunas reacciones adversas al medicamento están relacionadas con una mayor exposición al gefitinib. No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con un genotipo conocido de metabolizador pobre del CYP2D6, pero estos pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar reacciones adversas. No se ha evaluado el impacto de los fármacos inhibidores del CYP2D6 en la farmacocinética del gefitinib. Sin embargo, deben tomarse precauciones similares cuando se administren inhibidores del CYP2D6 con IRESSA debido a la posibilidad de un aumento de la exposición en estos pacientes.

Un análisis exploratorio de la respuesta a la exposición mostró un aumento de la incidencia de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) con un aumento mayor de 2 veces en la exposición a gefitinib .

Interacciones medicamentosas

Inductor fuerte del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina (600 mg QD durante 16 días), un inductor fuerte del CYP3A4, con gefitinib (500 mg de dosis única el día 10 de la administración de gefitinib) redujo el AUC medio de gefitinib en un 83% .

Inhibidor del CYP3A4

La administración concomitante de itraconazol (200 mg QD durante 12 días), un inhibidor del CYP3A4, con gefitinib (250 mg de dosis única el día 4 de la administración de itraconazol) a sujetos masculinos sanos, aumentó la media del AUC de gefitinib en un 80% .

Fármacos que afectan al pH gástrico

La coadministración de dosis elevadas de ranitidina con bicarbonato sódico (para mantener el pH gástrico por encima del pH 5,0) a sujetos sanos disminuyó la media del AUC de gefitinib en un 47% .

En estudios de microsomas hepáticos humanos, gefitinib no tuvo ningún efecto inhibidor sobre las actividades de CYP1A2, CYP2C9 y CYP3A4 a concentraciones que oscilaban entre 2 y 5000 ng/mL. A la concentración más alta estudiada (5000 ng/mL), gefitinib inhibió el CYP2C19 en un 24% y el CYP2D6 en un 43%.

La exposición al metoprolol, un sustrato del CYP2D6, aumentó en un 30% cuando se administró el día 15 de la dosis de gefitinib (500 mg diarios durante 28 días) en pacientes con tumores sólidos.

Estudios clínicos

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM)

Estudio 1

La eficacia y la seguridad de IRESSA para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM metastásico con deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones de la sustitución L858R se demostró en un estudio clínico multicéntrico, de un solo brazo y abierto (Estudio 1). Un total de 106 pacientes sin tratamiento con CPNM metastásico con mutación EGFR positiva recibieron IRESSA a una dosis de 250 mg una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable. La principal medida de la eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la norma RECIST v1.1, evaluada tanto por una Revisión Central Independiente Ciega (RCIC) como por los investigadores. La duración de la respuesta (DOR) fue una medida de resultado adicional. Los pacientes elegibles debían tener una deleción en el exón 19 del EGFR o una mutación de sustitución L858R, L861Q o G719X y ninguna mutación T790M o S768I o inserción en el exón 20 en las muestras tumorales, según se determinó prospectivamente mediante un ensayo clínico. Se analizaron retrospectivamente muestras tumorales de 87 pacientes utilizando el kit de PCR therascreen® EGFR RGQ.

Las características de la población del estudio fueron: mediana de edad de 65 años, edad de 75 años o más (25%), edad de menos de 65 años (49%), raza blanca (100%), sexo femenino (71%), no haber fumado nunca (64%), PS 0 de la OMS (45%), PS 1 de la OMS (48%), PS 2 de la OMS (7%), e histología de adenocarcinoma (97%). Sesenta pacientes tenían deleciones del exón 19 (65%), 29 pacientes tenían la sustitución L858R (31%), mientras que dos pacientes tenían cada uno tumores que albergaban la mutación L861Q o la sustitución G719X.

La duración media del tratamiento fue de 8,0 meses. Los resultados de eficacia del Estudio 1 se resumen a continuación.

Tabla 3 – Resultados de eficacia en el estudio 1

Parámetros de eficacia	Evaluación de BICR1 (n=106)2	Evaluación del investigador (n=106)
Tasa de respuesta objetiva3	50%	70%
(IC 95%)	(41, 59)	(61, 78)
Tasa de respuesta completa	0.9%	1.9%
Tasa de respuesta parcial	49%	68%
Duración media de la respuesta (meses)	6.0	8,3
(95% CI)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 pacientes sin lesión diana al inicio detectada por BICR se consideraron no respondedores 3 Determinado por RECIST v 1.1

Las tasas de respuesta fueron similares en los pacientes cuyos tumores tenían deleciones del exón 19 del EGFR y mutaciones de sustitución del exón 21 L858R. Se observaron dos respuestas parciales en los dos pacientes cuyos tumores tenían la mutación de sustitución G719X con una duración de la respuesta de al menos 2,8 meses y 5,6 meses, respectivamente. Uno de los dos pacientes cuyos tumores tenían la mutación de sustitución L861Q también logró una respuesta parcial con una duración de la respuesta de al menos 2,8 meses.

Estudio 2

Los resultados del Estudio 1 fueron respaldados por un análisis exploratorio de un subconjunto de un ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto (Estudio 2) realizado en pacientes con CPNM de histología adenocarcinoma metastásico que recibían tratamiento de primera línea. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir IRESSA 250 mg por vía oral una vez al día o hasta 6 ciclos de carboplatino/paclitaxel. Los resultados de eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por BICR.

La población del subconjunto estaba formada por 186 de 1217 pacientes (15%) a los que se determinó que eran positivos para el EGFR mediante el mismo ensayo clínico utilizado en el Estudio 1 y que tenían exploraciones radiográficas disponibles para una evaluación retrospectiva por BICR. En este subconjunto, había 88 pacientes tratados con IRESSA y 98 pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel.

Las características demográficas y basales de este subconjunto fueron una mediana de edad de 59 años, edad de 75 años o más (7%), edad menor de 65 años (70%), asiáticos (100%), mujeres (83%), nunca fumadores (96%), histología de adenocarcinoma (100%) y PS 0-1 (94%).

La mediana de la duración del tratamiento para los pacientes tratados con IRESSA fue de 9,8 meses. El cociente de riesgo para la SLP favoreció a los pacientes tratados con IRESSA, con una mediana de SLP de 10,9 meses para los pacientes tratados con IRESSA y de 7,4 meses para los pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel, según la evaluación de la BICR. Además, la tasa de respuesta objetiva fue del 67% (IC del 95%: 56, 77) para los pacientes tratados con IRESSA y del 41% (IC del 95%: 31, 51) para los pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel según la evaluación BICR. La duración media de la respuesta fue de 9,6 meses para los pacientes tratados con IRESSA y de 5,5 meses para los pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel.