El estrés crónico conduce a la inmunosenescencia prematura y al aumento de la inflamación
La inmunosenescencia puede estar significativamente influenciada por el estrés psicológico y las hormonas del estrés relacionadas. Existen increíbles similitudes entre la inmunosenescencia y los cambios inmunológicos relacionados con el estrés. De hecho, la mayoría de los cambios celulares y moleculares observados durante la inmunosenescencia se encuentran de forma similar en adultos sometidos a estrés crónico o durante la terapia a largo plazo con glucocorticoides (GC) orales o intravenosos . Por ejemplo, los adultos estresados muestran una importante involución tímica, un deterioro de los recuentos y las funciones de las células T, un aumento de las células asesinas naturales (NK) y de los neutrófilos, un aumento de las citoquinas proinflamatorias en plasma, un mayor estrés oxidativo y un acortamiento de los telómeros en comparación con los individuos no estresados . Estos cambios se han asociado a una mayor morbilidad y mortalidad en los sujetos estresados. De hecho, se observan varias patologías relacionadas con el envejecimiento tras una exposición excesiva al GC, incluyendo atrofia muscular , osteoporosis/hipercalcemia , hiperglucemia/hiperlipidemia, aterosclerosis, diabetes tipo 2 y depresión mayor.
Previamente demostramos que el envejecimiento estrictamente saludable se asocia con un estrés psicológico significativo. En particular, se encontró que los individuos ancianos estrictamente sanos están más estresados, ansiosos y deprimidos que los adultos jóvenes . Paralelamente, presentaban una mayor relación cortisol : dehidroepiandrosterona (DHEA) en comparación con los adultos jóvenes. El deterioro de la secreción de DHEA, junto con un aumento del cortisol, da lugar a una mayor exposición de las células linfoides a los efectos deletéreos de la actividad GC. De hecho, existe una importante interacción entre los sistemas inmunológico y endocrino, y se descubrió que el aumento de la proporción cortisol : DHEA se correlaciona con la reducción de la proliferación de células T y el deterioro de la sensibilidad celular a los GC. La DHEA tiene acciones anti-GC que pueden amortiguar los efectos de la inflamación y el estrés oxidativo. De ello se deduce que la alteración de las funciones neuroendocrinas, especialmente las relacionadas con la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA), puede subyacer a varias características de la inmunosenescencia.
Trabajos anteriores sugirieron posibles vínculos entre la senescencia endocrina y la inmunosenescencia, según los cuales los aumentos de las citoquinas inflamatorias relacionados con la edad afectan a la liberación de hormonas y, viceversa, los cambios hormonales asociados al envejecimiento influyen en las redes de citoquinas . De hecho, se sabe desde hace tiempo que las citocinas proinflamatorias pueden activar fácilmente el eje HPA durante la infección y tras la administración de citocinas . La producción sistémica de cortisol activo a partir de cortisona inactiva, a través del aumento de la expresión y la activación de la enzima corticosteroide 11-beta-deshidrogenasa isozyme 1 (11-β-HSD1) , también está influida por las citocinas inflamatorias. Otros estudios han relacionado la disminución de la producción de DHEA relacionada con la edad con el aumento de los niveles séricos de IL-6 . El exceso relativo de GC resultante del aumento de la relación cortisol : DHEA puede estar asociado a los rasgos acelerados de la inflamación. Sin embargo, queda una pregunta por responder: ¿cómo promueven el proceso de inflamación unas hormonas antiinflamatorias tan potentes (es decir, los GC)? En primer lugar, el aumento de los niveles de GC conduciría a un aumento de la grasa abdominal (como se observa durante el envejecimiento o el tratamiento con GC) y al desarrollo del síndrome metabólico. Los adipocitos y los macrófagos infiltrados segregan varias adipoquinas (por ejemplo, IL-6, IL-18, leptina y TNF-α) que llegan a la circulación y pueden contribuir a la inflamación. En segundo lugar, el aumento crónico de los niveles de GC haría que las células inmunitarias fueran más resistentes a los esteroides. La resistencia adquirida a los esteroides relacionada con la edad haría que las células respondieran mal a las acciones antiinflamatorias de los GC endógenos y, por tanto, conduciría a una mayor inflamación periférica.
La superposición del estrés crónico con la inmunosenescencia tiene importantes consecuencias perjudiciales para la salud de las personas mayores. Uno de los modelos habituales de estrés crónico durante el envejecimiento es el cuidado de un familiar con demencia. En comparación con los no cuidadores, los sujetos que cuidan a un cónyuge con un ictus o una demencia manifiestan más enfermedades infecciosas , tienen peores respuestas inmunitarias al virus de la gripe , presentan una lenta cicatrización de las heridas , tienen mayor riesgo de desarrollar hipertensión leve , y pueden tener mayor riesgo de enfermedad coronaria . Estos importantes cambios clínicos están ciertamente implicados con el aumento general del riesgo relativo de mortalidad entre los cuidadores.
El estrés crónico durante el envejecimiento conduce a una inmunosenescencia acelerada. Un estudio anterior indicó que la IL-6 puede estar implicada en el aumento de la morbilidad en las poblaciones de cuidadores . En un estudio longitudinal a lo largo de 6 años, estos autores observaron que la tasa media de aumento de IL-6 de los cuidadores era aproximadamente cuatro veces mayor que la de los no cuidadores. El estrés crónico en los ancianos también se ha asociado a un mayor aumento de los niveles de PCR en plasma . Miller et al. informaron recientemente del aumento de la expresión de NF-κB, un factor de transcripción proinflamatorio clave, en las células de los cuidadores familiares de pacientes con tumores cerebrales . Anteriormente demostramos que los cuidadores ancianos de pacientes con demencia tenían una menor proliferación de células T en asociación con el aumento de los niveles de cortisol en comparación con los ancianos no estresados . Además, los linfocitos de los cuidadores eran más resistentes a los GC en comparación con los no cuidadores. En conjunto, estos resultados sugieren que el estrés crónico acelera la inflamación y conduce a características de envejecimiento prematuro de las células T.
El aumento del estrés oxidativo también se ha asociado con el estrés crónico en los ancianos. Aunque la inflamación oxidativa se ha discutido aquí en el contexto de un declive relacionado con la edad de las funciones fisiológicas (incluidas las del sistema inmunitario), cabe señalar que los sujetos de edad avanzada que permanecen sanos tienen niveles de estrés oxidativo similares a los de los adultos jóvenes , o al menos defensas antioxidantes comparables. Por lo tanto, parece que los factores relacionados con el estilo de vida, como el tabaquismo, el sedentarismo y el estrés psicológico, tienen importantes efectos perjudiciales sobre la oxidación . Varios estudios han informado del aumento de los marcadores oxidativos asociados al estrés psicológico agudo o crónico en los seres humanos . También hay pruebas de un aumento del estrés oxidativo y de telómeros más cortos en pacientes con depresión mayor y enfermedad bipolar . Curiosamente, los trastornos del estado de ánimo y la enfermedad bipolar se han asociado característicamente con una inflamación crónica de bajo grado, como sugieren los mayores niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias y reactantes de fase aguda (por ejemplo, PCR) . La depresión mayor (o los estados de depresión) es bastante común en las poblaciones de edad avanzada y el estrés oxidativo relacionado con el estrés puede, por tanto, conducir a una senescencia celular acelerada y a una mayor inflamación. Los factores subyacentes que vinculan el estrés psicológico, la depresión y el estrés oxidativo siguen siendo oscuros, pero pueden estar mediados en parte por el aumento de la relación cortisol : DHEA.