Síndrome de hiperinmunoglobulinemia E (HIES)
El HIES es un trastorno raro de inmunodeficiencia caracterizado por niveles muy elevados de IgE en asociación con dermatitis atópica e infecciones cutáneas y sinopulmonares recurrentes.158,159 El síndrome de Job es un subgrupo del HIES. La dermatitis atópica se observa en el 100% de los pacientes, normalmente en los primeros 6 meses, y es de gravedad variable. Los individuos afectados también se presentan comúnmente en el período neonatal o infantil con papulopústulas pruriginosas, especialmente en la cara, que muestran foliculitis eosinofílica o dermatitis eosinofílica mediante biopsia de la piel lesionada.160
Las infecciones suelen comenzar durante los primeros 3 meses de vida. La candidiasis cutánea también puede ser una característica clínica temprana (83%).159 Las infecciones cutáneas por S. aureus pueden adoptar la forma de placas con costras excoriadas, pústulas, forúnculos, celulitis, paroniquia, linfangitis o abscesos, especialmente en el cuello, el cuero cabelludo, las zonas periorbitales, las axilas y las ingles (Fig. 3.31). Los abscesos son ligeramente eritematosos y sensibles, pero no en el grado esperado para un individuo normal. Aunque algunos pacientes sólo presentan manifestaciones cutáneas,161 los pacientes con HIES suelen tener bronquitis y neumonías recurrentes con el consiguiente empiema, bronquiectasias y, en el 77% de los pacientes, formación de neumatoceles. Los neumatoceles tienden a persistir y se convierten en el lugar de nuevas infecciones por bacterias (pseudomonas) u hongos (aspergillus, scedosporium). En raras ocasiones, se produce una hemoptisis masiva. Otros lugares comunes de infección son los oídos, las mucosas orales, los senos paranasales y los ojos. Las infecciones viscerales distintas de la neumonía son inusuales.
Los pacientes con HIES desarrollan una tosquedad facial progresiva,158 que probablemente refleja tanto las anomalías óseas como los abscesos faciales recurrentes. Suele detectarse osteopenia y los pacientes tienen un mayor riesgo de fracturas óseas, a menudo debido a un traumatismo no reconocido o menor. La escoliosis se produce en el 64% de los pacientes de 16 años o más, y se ha informado de hiperextensibilidad de las articulaciones en el 70% de los pacientes. Las anomalías dentales asociadas al síndrome HIES incluyen la retención de los dientes primarios, la falta de erupción de los dientes secundarios y el retraso en la reabsorción de las raíces de los dientes primarios. Otras características son las hiperintensidades cerebrales focales y una mayor incidencia de linfoma.
El HIES autosómico recesivo es menos común, y se diferencia de la forma dominante por la presencia de infecciones inusuales (micobacterias y salmonela), infecciones víricas (molusco, herpes), cambios neurológicos (aneurismas y accidentes cerebrovasculares), y un mayor riesgo de problemas autoinmunes (anemia, trombocitopenia y vasculitis).162
El diagnóstico de HIES se basa en gran medida en los hallazgos clínicos163 y en la presencia de niveles muy elevados de IgE. No hay pruebas específicas para confirmar el diagnóstico, aparte del hallazgo de mutaciones relacionadas con la HIES (véase más adelante). Los pacientes tienen niveles muy elevados de IgE policlonal. Aunque se necesitan niveles de >2000 UI/mL para considerar el diagnóstico en niños mayores y adultos, los niveles normales de IgE en los bebés (0-50 UI/mL) son considerablemente más bajos que los de los niños mayores. Un aumento de 10 veces en los niveles de IgE por encima de los niveles normales para la edad debería hacer pensar en una HIES, aunque estos niveles de IgE son más comunes en la dermatitis atópica sin HIES.164 Los individuos afectados suelen tener anticuerpos IgE dirigidos contra S. aureus y cándida. Los niveles de IgE no están relacionados con el curso clínico, y pueden disminuir hasta ser normales en los adultos afectados. Aproximadamente el 93% de los pacientes tienen eosinofilia en la sangre y en el esputo.159 Se ha observado una quimiotaxis anormal de leucocitos polimorfonucleares y monocitos, pero es intermitente y no se correlaciona con la infección. La inmunidad mediada por células (impulsada por Th1) también suele ser anormal, y puede manifestarse como anergia a las pruebas cutáneas, respuestas alteradas en el cultivo de leucocitos mixtos y deterioro de las respuestas blastogénicas a antígenos específicos, como Candida y el tétanos. La disminución de los linfocitos B de memoria (CD27+) es notable en el 80% de los pacientes, en contraste con los individuos con dermatitis atópica y niveles elevados de IgE.165
La mayoría de los individuos con HIES tienen una forma autosómica dominante que resulta de mutaciones en el gen que codifica el transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3).166,167 Sin embargo, no todos los pacientes tienen mutaciones en STAT3, y se ha mapeado un segundo locus en el cromosoma 4q.163 Las características clínicas del HIES se han atribuido a anomalías en la señalización de STAT3 y en el desarrollo de las células Th17, lo que conduce a una expresión insuficiente de IL-17 e IL-22 (disminución de los péptidos antimicrobianos y las consiguientes infecciones por S. aureus y cándida).168 Se han encontrado mutaciones homocigóticas en la tirosina quinasa 2, que activa STAT3, o en el dedicador de la citocinesis (DOCK8), que regula el citoesqueleto de actina, en la HIES autosómica recesiva;169,170 las características clínicas adicionales se han atribuido a anomalías adicionales en la producción de citocinas IL-12 e interferón α/β.
El síndrome HIES debe distinguirse de una serie de otros trastornos en los que los niveles de IgE pueden estar elevados. La más común es la dermatitis atópica, que muestra características inflamatorias cutáneas similares y a menudo niveles muy elevados de IgE, especialmente si es grave;164 la presencia concurrente de abscesos, facies tosca, infecciones no cutáneas y anomalías dentales y óseas en el HIES puede permitir la diferenciación. El síndrome de Wiskott-Aldrich (véase más adelante) puede distinguirse por la trombocitopenia con petequias cutáneas y episodios hemorrágicos. La eosinofilia y las elevaciones de los niveles de IgE con dermatitis también pueden observarse en pacientes con el síndrome de DiGeorge, el tipo de síndrome de Omenn de inmunodeficiencia combinada grave, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y la deficiencia selectiva de IgA.
La base del tratamiento del HIES son los antibióticos antiestafilocócicos, y los pacientes suelen ser tratados profilácticamente con trimetoprim-sulfametoxazol. Cuando se desarrollan otras infecciones bacterianas o fúngicas, deben tratarse con antibióticos alternativos adecuados. El interferón-γ recombinante ha mostrado una eficacia inconsistente. Los abscesos cutáneos y pulmonares suelen requerir incisión y drenaje. Los neumatoceles deben ser extirpados quirúrgicamente, especialmente si están presentes durante más de 6 meses, para prevenir la sobreinfección microbiana. El tratamiento de la dermatitis atópica, tal y como se ha comentado anteriormente, también es útil para la HIES; el omalizumab ha mejorado la dermatitis grave de un paciente recalcitrante con un nivel relativamente bajo de IgE.171