La cistitis hemorrágica es rara cuando se administra ifosfamida con mesna. Un efecto secundario común y limitante de la dosis es la encefalopatía (disfunción cerebral). Se produce de alguna forma en hasta el 50% de las personas que reciben el agente. La reacción está probablemente mediada por el cloroacetaldehído, uno de los productos de descomposición de la molécula de ifosfamida, que tiene propiedades químicas similares al acetaldehído y al hidrato de cloral. Los síntomas de la encefalopatía por ifosfamida pueden ser desde leves (dificultad de concentración, fatiga), hasta moderados (delirio, psicosis), pasando por graves (estado epiléptico no convulsivo o coma). En los niños, puede interferir en el desarrollo neurológico. Además del cerebro, la ifosfamida también puede afectar a los nervios periféricos. La gravedad de la reacción puede clasificarse según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer o de Meanwell (grado I-IV). Los problemas cerebrales previos y los niveles bajos de albúmina en la sangre aumentan la probabilidad de sufrir una encefalopatía por ifosfamida. En la mayoría de los casos, la reacción se resuelve espontáneamente en 72 horas. Si se desarrolla durante una infusión del fármaco, se aconseja interrumpir la infusión. El tratamiento más eficaz para la encefalopatía grave (grado III-IV) es una solución intravenosa de azul de metileno, que parece acortar la duración de la encefalopatía; el mecanismo exacto de acción del azul de metileno no está claro. En algunos casos, el azul de metileno puede utilizarse como profilaxis antes de administrar más dosis de ifosfamida. Otros tratamientos incluyen albúmina y tiamina, y diálisis como modalidad de rescate.

La ifosfamida también puede causar una acidosis de brecha aniónica normal, específicamente acidosis tubular renal tipo 2.

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