Toxicidad de la vitamina D, hipercalcemia e hipercalciuria
La hipervitaminosis D se produce cuando se administran dosis extremadamente grandes de vitamina D por vía oral, o en el contexto de grandes dosis tópicas en la piel inflamada, o a través del aumento de la producción endógena en varios estados de enfermedad (sarcoidosis, etc.). La toxicidad derivada de la administración de calcitriol es mucho más probable, ya que ésta eludiría los mecanismos de protección del organismo por los que la hipercalcemia interrumpiría la secreción de PTH e inhibiría la actividad renal del CYP27B1. La toxicidad de la vitamina D se caracteriza por diversas manifestaciones clínicas de hipercalcemia, hipercalciuria, calcificaciones ectópicas, hiperfosfatemia, cálculos renales, poliuria y polidipsia, hipertensión, anorexia, náuseas, vómitos y estreñimiento. La exposición excesiva al sol no causa hipercalcemia sintomática, debido a la fotodegradación de la previtamina D3 a esteroles inactivos (taquisterol y lumisterol) en la piel, así como al efecto protector de la producción de melanina en la piel irradiada, que actúa como un protector solar natural. No se han establecido dosis tóxicas de vitamina D para todos los grupos de edad. Aunque la toxicidad de la vitamina D se produce generalmente con la administración de dosis diarias superiores a 10.000 UI/día (250 μg/día), el aumento de la incidencia de nefrocalcinosis se encontró con dosis mucho más bajas de vitamina D3 (400-1000 UI/día, 10-25 μg/día) en el ensayo clínico WHI cuando se administró junto con suplementos de calcio . Por lo tanto, se recomienda el control de la toxicidad cuando se administran dosis de vitamina D superiores a 50 μg/día (2000 UI/día) o dosis inferiores de forma crónica junto con suplementos de calcio. Las vitaminas D2 y D3 causan una toxicidad más prolongada que la 25(OH)D o la 1,25(OH)D debido a su mayor solubilidad en los lípidos, lo que da lugar a una posible toxicidad prolongada de hasta 18 meses.
La 1α-hidroxilasa extrarrenal desempeña un papel clave en algunos estados hipercalcémicos. La prueba de la importancia clínica de la producción extrarrenal de 1,25(OH)2D se obtuvo por primera vez a partir de estudios realizados en un paciente anéfrico con sarcoidosis que desarrolló hipercalcemia . Mientras que la 1α-hidroxilasa renal está bajo el control de retroalimentación del calcio, la hormona paratiroidea, el FGF23 y el fosfato, pero no de los esteroides, la 1α-hidroxilasa extrarrenal de los macrófagos muestra una mayor susceptibilidad a los corticosteroides, pero no responde al efecto regulador de la PTH o el fosfato . En un modelo propuesto por Hewison y Adams, el macrófago que carece de 24-hidroxilasa escaparía a otro mecanismo de retroalimentación negativa que desvía la 1,25(OH)2D hacia metabolitos inactivos . Es de esperar que la hipercalcemia se produzca entre el 7% y el 24% de los pacientes con sarcoidosis . Se ha demostrado que los macrófagos alveolares pulmonares cultivados de pacientes con sarcoidosis pulmonar difusa son capaces de producir 1,25(OH)2D en exceso, en comparación con los macrófagos de pacientes con una enfermedad menos grave . Además de la sarcoidosis, se han asociado otros trastornos granulomatosos con hipercalcemia y niveles elevados de 1,25(OH)2D, como la tuberculosis, la lepra, la granulomatosis inducida por silicona y la candidiasis diseminada y otras enfermedades granulomatosas fúngicas como la coccidiomicosis . Tanto el linfoma Hodgkin como el no Hodgkin se han asociado a niveles elevados de 1,25(OH)2D . Sin embargo, los estudios sugieren que la propia célula del linfoma puede no ser responsable de la actividad de la 1α-hidroxilasa encontrada en los pacientes con linfoma, sino que son los macrófagos asociados los que producen 1,25(OH)2D.
Los niveles elevados de 1,25(OH)2D se observan durante el embarazo y la terapia con estrógenos . La DBP es estimulada por los estrógenos y tanto los niveles de 1,25(OH)2D total como libre están elevados durante el embarazo y la terapia de estrógenos. Se cree que sólo la hormona libre es activa. El aumento de la 1,25(OH)2D puede aumentar la absorción intestinal de calcio que se produce durante el embarazo y que es necesaria para suministrar calcio al esqueleto del feto en desarrollo. Se ha revisado el metabolismo de la vitamina D durante el embarazo.
La hipercalciuria idiopática, la forma más común de enfermedad de cálculos renales, se caracteriza por hiperabsorción de calcio, hipercalciuria y niveles normales o elevados de 1,25(OH)2D . Se ha estudiado la hipercalciuria en ratas genéticas formadoras de cálculos hipercalciúricos (GHS) como modelo de las condiciones de hiperabsorción de calcio en humanos. Las ratas GHS con niveles séricos normales de 1,25(OH)2D son hiperabsortivas y tienen un número de VDRs mayor de lo normal en intestino, riñón y hueso. La regulación al alza de VDR se asocia con la regulación a la baja del producto génico Snail y viceversa en el tejido de colon normal y maligno . Estos resultados demuestran que la elevación del VDR en las ratas con SGA se debe probablemente a la desrepresión resultante de la reducción de la unión de Snail al promotor del VDR y a la hiperacetilación de la histona H(3) . Las ratas con SGA hiperresponden a dosis modestas de 1,25(OH)2D3 mediante la regulación al alza de la expresión del gen VDR, lo que sugiere que las ratas con SGA pueden ser susceptibles a pequeñas fluctuaciones en el suero de 1,25(OH)2D3, que pueden amplificar patológicamente las acciones de la 1,25(OH)2D3 sobre el metabolismo del calcio que contribuyen así a la hipercalciuria y la formación de cálculos . Todavía no está claro el grado de similitud de este proceso con la enfermedad de cálculos renales en humanos.