Modelo de hiperhomocisteinemia: Patología Vascular Primaria-Microhemorragia

La Hiperhomocisteinemia (HHcy) está reconocida como un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), así como para la EA (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Los niveles elevados de homocisteína en plasma inducen por sí solos déficits cognitivos tanto en modelos de ratón como de rata (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). La HHcy puede lograrse genéticamente o mediante la modificación de la dieta. Genéticamente, la deleción de los genes de la cistationina-beta-sintasa (CBS) o de la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) da lugar a la HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). La HHcy se clasifica como leve (12-30 μmol/L), moderada (30-100 μmol/L) o grave (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). En ratones, la HHcy puede inducirse administrando una dieta deficiente en vitaminas B6, B12 y B9 suplementada con metionina durante 14 semanas a 6 meses. Esta dieta hace que la vía metabólica de 1 carbono produzca HHcy con una descomposición mínima en cisteína. Los ratones de 6 a 12 meses de edad muestran elevaciones significativas en los niveles de homocisteína en plasma, tanto en los ratones de tipo salvaje (WT) como en los de APP/presenilina (PS1), cuando son alimentados con esta dieta (Sudduth et al., 2013, 2014). Además, la deleción del gen MTHFR, o del gen CBS, resulta en HHcy en ratones (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). Por último, la suplementación dietética de ratones con Hcy puede resultar en HHcy leve (Thampi et al., 2008).

Sudduth et al. (2014) encontraron en ratones APP/PS1 con HHcy moderada que la HHcy no afectaba a los niveles de beta amiloide (Aβ), pero la deposición de amiloide estaba más asociada a la vasculatura. En la corteza frontal y el hipocampo, hubo una reducción del 50%-60% en el amiloide parenquimatoso y más del doble de la cantidad de AAC en los ratones APP/PS1 con HHcy en relación con los ratones APP/PS1 de control. Además, parecía haber un efecto aditivo de la HHcy en los ratones APP/PS1 sobre los déficits conductuales en el laberinto de agua de brazo radial. Otros estudios también han demostrado en modelos de ratón que la HHcy no altera significativamente los niveles de Aβ (Bernardo et al., 2007; Zhuo y Pratico, 2010). Es importante destacar que estos hallazgos parecen traducirse a la condición humana, donde los niveles elevados de homocisteína en plasma se asociaron con un aumento de la atrofia del hipocampo, independientemente de la carga amiloide del cerebro (Choe et al., 2014).

El mecanismo(s) subyacente(s) por el cual la HHcy resulta en la patología cerebrovascular y el deterioro cognitivo sigue siendo poco conocido en el momento de escribir este capítulo; sin embargo, los estudios están en curso. Uno de los principales objetivos es el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria. Los ratones con HHcy moderada muestran una respuesta proinflamatoria significativa en el cerebro, como lo demuestra la expresión de citoquinas como la interleucina (IL) 1β, el factor de necrosis tumoral (TNF) α y la IL-6 (Sudduth et al., 2013). Además, cuando la HHcy fue inducida en ratones APP/PS1, el estado neuroinflamatorio parecía cambiar de un estado de reparación de heridas/antiinflamatorio al estado proinflamatorio (Sudduth et al, 2014), lo que indica que la HHcy es un potente estímulo inflamatorio.

La MMP9 es un mediador crítico para la transformación hemorrágica tras un evento isquémico cerebral, la formación de LBM y la ruptura de la BBB en la VCID (Klein y Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). La MMP9 también está regulada por las citoquinas proinflamatorias IL-1b y TNFα (Klein y Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). A su vez, la MMP9 regula las formas activas de estas citocinas. El aumento de la expresión y la actividad del sistema MMP9 se asoció con la hemorragia cerebral resultante de la AAC (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernández-Guillamón et al., 2012; Zhao et al., 2015).

Hallacoglu et al. (2011) desarrollaron un método no invasivo de espectroscopia de infrarrojo cercano para obtener mediciones cuantitativas y dinámicas de la concentración absoluta de hemoglobina cerebral y la saturación de oxígeno. Este método puede ayudar a determinar el grado de disfunción microvascular en la IDCV. Las ratas alimentadas con una dieta deficiente sólo en folato mostraron valores basales significativamente más bajos de oxihemoglobina, concentración de hemoglobina total y saturación de oxígeno de la hemoglobina. Por lo tanto, la anormalidad microvascular y la disminución del suministro de oxígeno es un mecanismo potencial de deterioro cognitivo en la HHcy.