Se sabe que la hiperekplexia está causada por una variedad de genes, que codifican proteínas pre y postsinápticas. Los síntomas mostrados, así como las formas de herencia, varían en función del gen afectado.
GLRA1Edit
El primer gen vinculado de forma concluyente a la hiperekplexia fue el GLRA1. El gen GLRA1 codifica la subunidad alfa-1 del receptor de glicina, que, junto con la subunidad beta del receptor de glicina, forma los receptores sinápticos de glicina. Los receptores de glicina inhibitorios son canales de cloruro activados por ligandos que facilitan respuestas rápidas en el tronco cerebral y la médula espinal. Los receptores de glicina homoméricos compuestos exclusivamente por subunidades alfa-1 presentan una electrofisiología de canal iónico normal, pero no están secuestrados en la unión sináptica. Por lo tanto, se supone que los receptores de glicina nativos son heterómeros de las subunidades alfa-1 y beta, en una proporción 3:2 o 2:3.
En estos heterómeros, se cree que las subunidades alfa-1 se unen a la glicina y sufren un cambio conformacional, induciendo un cambio conformacional en el pentámero, lo que provoca la apertura del canal iónico. Aunque inicialmente se informó de la herencia autosómica dominante, hay al menos el mismo número de casos descritos con herencia autosómica recesiva. Hasta ahora, la regla general es que las mutaciones que causan proteínas estructuralmente normales que no pueden unirse a la glicina o que no pueden experimentar adecuadamente un cambio conformacional requerido darán lugar a una forma dominante de la enfermedad, mientras que las mutaciones que dan lugar a subunidades truncadas o salvajemente malformadas que no pueden integrarse en una proteína receptora darán lugar a una forma recesiva.
GLRBEdit
El gen GLRB codifica la subunidad beta del receptor de glicina. Los receptores de glicina homoméricos compuestos por subunidades beta no se abren en respuesta a la estimulación de la glicina, sin embargo, la subunidad beta es esencial para la correcta localización del receptor a través de sus interacciones con la gefirina, lo que resulta en la agrupación del receptor en la hendidura sináptica. Como tal, los defectos dentro del gen GLRB muestran una herencia autosómica recesiva.
SLC6A5Editar
El gen SLC6A5 codifica el transportador GlyT2, un transportador presináptico neuronal de recaptación de glicina. En comparación con el transportador GlyT1, que se encuentra principalmente en las células gliales, el GlyT2 ayuda a mantener una alta concentración de glicina dentro de la terminal del axón de las neuronas glicinérgicas. Las mutaciones del gen SLC6A5 se han asociado a la hiperekplexia de forma autosómica recesiva. Se hipotetiza que los defectos en este gen afectan a la incorporación del transportador a la membrana celular o a su afinidad por las moléculas que transporta: iones de sodio, iones de cloruro y glicina. Cualquiera de estas acciones reduciría drásticamente la capacidad de la célula presináptica para producir las altas concentraciones vesiculares de glicina necesarias para una correcta neurotransmisión de glicina. El GPHN y el ARHGEF9 se incluyen a menudo en las listas de causas genéticas de hiperekplexia, pero en realidad producen un fenotipo mucho más complejo, muy distinto de la hiperekplexia clásica. Por ello, ya no se consideran genes causales.
GPHNEdit
La fefirina, una proteína integral de membrana que se cree que coordina los receptores de glicina, está codificada por el gen GPHN. Se ha identificado una mutación heterocigótica en este gen en un caso esporádico de hiperekplexia, aunque los datos experimentales no son concluyentes en cuanto a si la mutación es patogénica. La gefirina es esencial para la agrupación del receptor de glicina en las uniones sinápticas mediante su acción de unión tanto a la subunidad beta del receptor de glicina como a las estructuras microtubulares celulares internas. La gefirina también contribuye a la agrupación de los receptores GABA en las sinapsis y a la síntesis del cofactor de molibdeno. Debido a su naturaleza multifuncional, no se presume que sea una fuente genética común de hiperekplexia.
ARHGEF9Editar
Se ha demostrado que un defecto dentro del gen que codifica la colilbistina (ARHGEF9) causa hiperekplexia en concierto con epilepsia. Dado que el gen ARHGEF9 se encuentra en el cromosoma X, este gen muestra una herencia recesiva ligada al X. La proteína collybistin es responsable de la correcta orientación de la gefirina, que es crucial para la correcta localización de los receptores de glicina y GABA. Las deficiencias en la función de la collybistina darían lugar a una falta artificial de receptores de glicina y GABA en la hendidura sináptica.