El cloruro es el anión más abundante en el compartimento del líquido extracelular (LEC). La hipercloremia se define como un aumento de la concentración de cloruro en el agua del plasma. La hipercloremia y un exceso relativo de cloruro en el organismo se han relacionado con el desarrollo de una reducción del flujo sanguíneo renal,1,2 un aumento del edema intersticial, incluso en el riñón y el sistema gastrointestinal,3 un exceso de morbilidad y mortalidad en pacientes críticos,4,5 y una menor supervivencia y recuperación en pacientes con lesión renal aguda.6 Al igual que el sodio y otras sustancias químicas en el compartimento del LEC, la concentración de cloruro está regulada. El órgano responsable del mantenimiento del equilibrio del cloruro en el organismo es el riñón. En este artículo se revisa el manejo del cloruro por parte del riñón y las situaciones clínicas en las que puede producirse hipercloremia.

Manejo renal del cloruro

El nivel del cloruro en el plasma está regulado por el riñón. El riñón filtra libremente el cloruro a través de las membranas basales de los glomérulos. La cantidad de cloruro que se excreta en la orina viene determinada por el cloruro filtrado por los glomérulos y por una serie de procesos de transporte que tienen lugar a lo largo de la nefrona. En circunstancias normales, más del 60% del cloruro filtrado se absorbe a lo largo del túbulo proximal. En el túbulo proximal temprano, el sodio se absorbe con una cantidad proporcional de agua, de modo que la concentración de sodio no cambia. Por el contrario, el bicarbonato y otros aniones no clorados se absorben rápidamente con el sodio y se eliminan del filtrado7 (Fig. 1A). A medida que el sodio y los aniones no clorados son absorbidos en los primeros segmentos del túbulo proximal (S1 y S2), la concentración de cloruro en el lumen del túbulo proximal aumenta. En el momento en que el fluido tubular alcanza el último segmento del túbulo proximal (S3), la concentración de cloruro es alta con respecto a su concentración plasmática, lo que permite que el cloruro sea absorbido pasivamente por su gradiente de concentración (Fig. 1B). La permeabilidad transepitelial para el cloruro es mayor que la permeabilidad para el bicarbonato, de modo que, a pesar del gradiente peritubular al lumen para el bicarbonato, el transporte de cloruro que sale del lumen supera al del bicarbonato que entra en el fluido tubular.

En la porción temprana del túbulo proximal, la absorción de cloruro también ocurre a través de los intercambiadores apicales de cloruro-anión (formato, oxalato, base) y sale de la célula a través de los transportadores de la membrana basolateral8 (Fig. 1B). En la acidosis metabólica hiperclorémica debida a la carga de cloruro de HCl o de amonio, la reabsorción de cloruro en el túbulo proximal se reduce, en parte, debido a la reducción de los transportadores de aniones orgánicos que facilitan el transporte de cloruro de sodio9 , así como a la reducción del gradiente lumen-peritubular para el cloruro.

La rama ascendente gruesa del asa de Henle (TALH) es un lugar importante para la reabsorción de cloruro.10 En este lugar, el sodio, el potasio y el cloruro se transportan simultáneamente a través de un cotransportador sodio-potasio-2 cloruro (NKCC2) (Fig. 2). El cloruro entra en la célula TALH y sale de su aspecto basolateral por un canal de cloruro electrogénico o a través del cotransportador de cloruro de potasio electroneutral. El movimiento de cloruro a través del canal de cloruro basolateral (CLC-NKB) contribuye a la generación de un gradiente de potencial transepitelial positivo (lumen) a negativo (basolateral). El potencial positivo intracelular que se generaría por el movimiento de cloruro hacia fuera de la célula es contrarrestado por la Na+-K+ ATPasa electrogénica basolateral que transporta sodio fuera de la célula a cambio de potasio hacia la célula en una proporción de 3-2. Los canales de potasio ROMK en la membrana apical de la célula TALH contribuyen al potencial positivo del lumen (negativo intracelular) a través del movimiento conductor de iones de potasio desde la célula al lumen. El efecto global es que el cloruro, el sodio y el potasio entran en la célula a través de NKCC2 y, en su mayor parte, el cloruro sale de la célula a través del canal de cloruro basolateral ClC-NKB, el sodio sale de la célula a través de la Na+-K+ ATPasa y el potasio se recicla de nuevo en el lumen a través del canal ROMK o sale basolateralmente a través del cotransportador KCl. El estrecho acoplamiento entre el transporte de sodio y el de cloruro en el TALH queda subrayado por una de las variedades del síndrome de Bartter en la que los defectos en los canales de cloruro basolaterales interrumpen la reabsorción de cloruro de sodio e imitan el defecto renal observado con las proteínas NKCC2 anormales. Aunque otros transportadores en el lado peritubular de la célula TAL, como el cotransportador de KCl, transportan cloruro de forma independiente del sodio, la mayor parte del cloruro que es absorbido por el TALH se acopla a la reabsorción de sodio. Por lo tanto, los factores que aumentan la reabsorción de sodio en este segmento también aumentarán la reabsorción de cloruro.

En el túbulo contorneado distal, el sodio y el cloruro son transportados desde el lumen al interior de la célula por un cotransportador de sodio y cloruro (NCC)11 (Fig. 3). La fuerza motriz para el movimiento del cloruro desde el lumen hacia el interior de la célula proviene del gradiente de sodio entre el lumen y la célula, generado por la Na+-K+ ATPasa basolateral, que bombea el sodio fuera de la célula, manteniendo así bajas las concentraciones intracelulares de sodio. La regulación adicional del NCC y el NKCC puede producirse a través de las quinasas WNK, que pueden servir como sensores de cloruro12 y pueden regular estos transportadores modificando su tráfico o su estado de fosforilación.13 En las partes posteriores del túbulo contorneado distal, un potencial lumínico negativo generado por el movimiento del sodio a través del canal de sodio epitelial apical (ENaC) también puede servir como fuerza motriz para la reabsorción pasiva de cloruro. Así, los segmentos del túbulo contorneado distal muestran un acoplamiento directo del transporte de sodio y cloruro a través del NCC y un acoplamiento indirecto del transporte a través del movimiento pasivo hacia abajo de un gradiente electroquímico.

El conducto colector desempeña un papel importante en la determinación del contenido de cloruro de la orina final. La reabsorción de cloruro en esta porción de la nefrona ayuda a conservar el cloruro en respuesta a una ingesta baja de cloruro y puede contribuir a los efectos hipertensivos de una dieta alta en cloruro de sodio. La mayor parte del sodio que se reabsorbe en el conducto colector se produce en las células principales a través de los canales de sodio epiteliales apicales regulados por la aldosterona. La reabsorción de cloruro en el conducto colector puede producirse a través de la absorción paracelular de cloruro que es impulsada por el potencial transepitelial negativo del lumen generado por el flujo de sodio del lumen a la célula a través del ENaC (Fig. 4A). Además, en las células intercaladas de tipo B y no-A, el cloruro puede ser transportado a través de la pendrina, un intercambiador de cloruro-bicarbonato, con el cloruro moviéndose desde el lumen a la célula mientras el bicarbonato es secretado hacia el lumen (Fig. 4B). La relación entre varios procesos de transporte de sodio y cloruro en esta porción de la nefrona fue ilustrada en un trabajo reciente de Vallet y sus colegas.14 Los autores realizaron una serie de maniobras fisiológicas para determinar sus efectos sobre los niveles de proteínas ENaC y pendrina en el riñón. La carga de NaCl a largo plazo disminuyó significativamente los niveles de proteína pendrina, mientras que se produjo una disminución de la subunidad ENaC-γ «activa» y un aumento de la subunidad β. Se observó una disociación entre el transporte de sodio y el de cloruro, sin embargo, con la inhibición del cotransportador de sodio-cloruro con hidroclorotiazida, los niveles de pendrina disminuyeron pero los de ENaC aumentaron. La restricción de NaCl aumentó la expresión de la pendrina.15 Una mayor concentración luminal de bicarbonato que se crearía por la secreción de bicarbonato mediada por la pendrina afecta a la reabsorción de sodio al aumentar la actividad de los ENaC aguas abajo.16 El transporte de cloruro de sodio por parte de las células intercaladas también puede verse potenciado por la presencia de un intercambiador apical de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NDCBE, Slc4A8) que transporta 1 ión de sodio y 2 de bicarbonato desde el lumen hacia la célula a cambio de 1 ión de cloruro que sale de la misma. Si el transporte NDCBE se acopla con el intercambio de cloruro-bicarbonato mediado por la pendrina, los dos transportadores trabajando juntos podrían resultar en una reabsorción neta de cloruro de sodio desde el lumen, ya que el bicarbonato se recicla dentro y fuera de la célula mientras que el sodio y el cloruro entran en la célula17 (Fig. 4B). Los factores que alteran la relación de las cantidades o actividades de estos dos intercambiadores de aniones pueden determinar el impacto neto sobre la secreción de bicarbonato y la reabsorción de cloruro. Otro transportador que puede estar implicado en la excreción de un exceso de cloruro en el organismo es el transportador Slc26A9, que puede actuar como un canal de cloruro en las porciones medulares del conducto colector.18 Puede modificar el impacto de las cargas de cloruro aumentando la secreción de cloruro en condiciones de exceso de cloruro. La eliminación de este gen da lugar a una predisposición a la hipertensión. Los ratones deficientes en esta proteína desarrollan hipertensión cuando se exponen a una carga elevada de cloruro de sodio.18 Aunque el transportador Slc26a9 parece desempeñar un papel importante en el manejo de grandes cargas de cloruro de sodio, la regulación de la actividad del transportador nativo en respuesta a cargas variadas de cloruro de sodio sigue siendo desconocida.

Concentración de cloruro e hipercloremia

El nivel de cloruro sérico se mide generalmente como una concentración de cloruro en un volumen de suero. La concentración de cloruro biológicamente activo es la concentración de cloruro libre en el agua del plasma. El cloruro se mide con mayor frecuencia utilizando un electrodo de cloruro de plata, ya sea en una muestra de suero directa o diluida.19 Los métodos automatizados que se encuentran en muchos laboratorios implican la dilución de la muestra de suero con reactivo, de modo que se supone que el volumen de la muestra tiene un contenido de agua normal y las estimaciones se realizan sobre la base de asumir un factor de dilución normal. Cuando los componentes sólidos del suero son muy elevados, como puede ocurrir con la hipertrigliceridemia y el mieloma múltiple, puede producirse una pseudohipocloremia. La pseudohipercloremia también puede observarse en la intoxicación por bromuro o yoduro. La interacción del bromuro o el yoduro con el electrodo de plata-cloruro genera un cambio de voltaje mayor que el del cloruro, lo que da la impresión de un exceso de cloruro en la sangre.20,21

Causas de la verdadera hipercloremiaLa hipercloremia por pérdida de agua

La hipercloremia puede ser el resultado de varios mecanismos (Tabla 1). La pérdida de agua en exceso de la pérdida de cloruro puede elevar la concentración de cloruro.22 En la deshidratación, la respuesta renal es conservar el agua y reducir la producción de orina. Como también puede haber un componente de depleción de volumen con grados más graves de deshidratación, la conservación del cloruro y del sodio se produce a través de un aumento de la reabsorción de cloruro y otros solutos en los túbulos proximales, y una reducción de la entrega de cloruro y sodio a los segmentos más distales de la nefrona. El aumento de la reabsorción tubular proximal del líquido tubular y su contenido no cambiará necesariamente la concentración de cloruro, ya que la absorción de líquido se produce de forma isotónica. El tratamiento de la privación de agua es la administración juiciosa de agua libre de electrolitos que reducirá tanto las concentraciones de sodio como de cloruro.

Hipercloremia por exposición excesiva a cloruros

La hipercloremia puede producirse cuando el organismo se expone a líquidos con alto contenido en cloruros. Un ejemplo extremo de esto es el ahogamiento/ingestión en agua salada. El gran aporte repentino de agua de mar (la salinidad media es del 3,5%) desborda la capacidad del riñón para excretar la carga de cloruro sódico y son frecuentes la hipernatremia y la hipercloremia.23 No obstante, un componente de la hipernatremia y la hipercloremia asociadas a la ingestión excesiva de agua salada procede de las pérdidas de líquidos asociadas a la diarrea y las pérdidas urinarias.23 El tratamiento de los pacientes con hipercloremia por ahogamiento en agua salada dependerá del estado de volumen del paciente, así como de las estimaciones de las pérdidas de líquidos y electrolitos en curso y de la reposición juiciosa de agua y electrolitos según sea necesario.

Un ejemplo menos extremo de hipercloremia con una carga excesiva de cloruro sódico es la administración de grandes volúmenes de solución isotónica (0,9%) de cloruro sódico (solución salina normal) que se utiliza con frecuencia para la reanimación del volumen de los pacientes. Cabe destacar que cuando un individuo normal recibe un gran bolo de solución salina isotónica, puede tardar hasta 2 días en volver al estado de equilibrio de sodio y cloruro previo al tratamiento.24 Esta retención de cloruro se produce con la exposición a los niveles suprafisiológicos de cloruro en la solución salina normal. La concentración normal de cloruro en el plasma está en el rango de 95-110meq/L, mientras que la solución salina normal tiene una concentración de cloruro de 154meq/L. La respuesta excretora relativamente lenta a la solución salina isotónica puede estar relacionada con los efectos de las cargas de cloruro en el flujo sanguíneo renal y en la filtración glomerular (retroalimentación tubuloglomerular). Aunque la regulación a la baja de las actividades de los transportadores de reabsorción de cloruro se produce con la carga de cloruro de sodio,14,25,26 la rapidez de la reducción de estos transportadores no está bien definida.

Con la administración de solución salina isotónica, la concentración de bicarbonato también puede disminuir a medida que aumenta la concentración de cloruro. Además de la dilución del bicarbonato plasmático con la administración de soluciones suprafisiológicas que contienen cloruro y no contienen bases, como la solución salina normal, otros factores pueden desempeñar un papel en el descenso del bicarbonato y el aumento de los niveles de cloruro. Las pérdidas de bicarbonato urinario pueden contribuir a la caída del nivel de bicarbonato sérico, ya que puede haber una reducción del umbral de reabsorción de bicarbonato con la expansión de volumen.27 Esta pérdida de bicarbonato puede producirse incluso cuando la concentración de bicarbonato sérico es baja.27 En estudios realizados en humanos, durante las primeras 24 horas después de la administración de una infusión de solución salina isotónica, las pérdidas de sodio y potasio superan a las de cloruro. La menor excreción de cloruro en comparación con la de sodio y potasio sugiere la pérdida urinaria de otros aniones, como el bicarbonato y otros aniones orgánicos, que también pueden contribuir al descenso de la concentración sérica de bicarbonato.24 El uso de soluciones electrolíticas equilibradas que contengan bases o equivalentes de bases y concentraciones de cloruro más fisiológicas no sólo puede prevenir el desarrollo de la acidosis hiperclorémica, sino que puede evitar algunos de los posibles efectos nocivos asociados a las soluciones hiperclorémicas, como la solución salina normal.28,29 En comparación con las soluciones salinas equilibradas que contienen bases, la administración de solución salina normal a sujetos humanos sanos dio lugar a una caída del flujo sanguíneo renal y de la perfusión cortical30 , lo que hace temer la administración excesiva de solución salina normal en la reanimación por volumen en pacientes. No obstante, ciertas situaciones clínicas pueden favorecer el uso de solución salina normal, como en pacientes con alcalosis metabólica hipoclorémica o con edema cerebral.

Hipercloremia con acidosis metabólica

La hipercloremia también se produce cuando se añade ácido clorhídrico (HCl) a la sangre. El HCl rara vez se administra como agente acidificante directo, pero puede crearse a partir del metabolismo del cloruro de amonio o de aminoácidos catiónicos como la lisina y la arginina.31 La generación de HCl conduce a la reacción de H+ con HCO3- que da lugar a la producción de CO2 y a una pérdida neta de HCO3- y al aumento de la concentración de cloruro.

Con la respiración titulada el bicarbonato se pierde del cuerpo como CO2.

Así, por cada miliequivalente de HCl añadido, se consume un miliequivalente de bicarbonato que se convierte en CO2, de modo que el nivel de cloruro aumenta en la misma medida en que desciende el nivel de bicarbonato.

Las acidosis tubulares renales (ATR proximal de tipo 2 y ATR distal de tipo 1 ó 4) dan lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica. En la ATR proximal (tipo 2), la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal está alterada, lo que provoca un aumento de las pérdidas de bicarbonato fuera de este segmento. También hay cierta alteración de la reabsorción de cloruro porque la falta de extracción de bicarbonato impide el aumento normal de la concentración luminal de cloruro. Sin embargo, en la ATR proximal, la reducción del transporte de bicarbonato es mayor que la reducción del transporte de cloruro, por lo que se reabsorbe relativamente más cloruro que bicarbonato. Si se utiliza la inhibición de la anhidrasa carbónica como modelo de ATR proximal, la reabsorción de cloruro parece estar menos alterada que la de bicarbonato, como se refleja en un aumento relativamente modesto de la tasa de excreción de cloruro en la orina, mientras que las tasas de excreción de sodio, potasio y, presumiblemente, bicarbonato están notablemente aumentadas32.

En la ATR distal clásica (tipo 1) o en la ATR de tipo 4, la reducción de la secreción ácida neta impide la generación renal de nuevo bicarbonato al perjudicar la excreción de amonio y/o de ácido titulable. En consecuencia, el HCl generado por el metabolismo da lugar a un descenso del bicarbonato que no se compensa con la generación y conservación de bicarbonato y la excreción de cloruro. Mientras se conserve la función renal, los aniones ácidos no clorurados no se acumulan en la circulación sistémica, manteniendo una brecha aniónica relativamente normal. De hecho, la excreción renal de aniones fosfato y sulfato generados a partir del metabolismo de los aminoácidos que contienen fósforo y azufre31 es en realidad estimulada por la acidosis.33

Otra causa de acidosis metabólica hiperclorémica ocurre con la diarrea. En muchos segmentos del tracto gastrointestinal y de los órganos exocrinos asociados, como el páncreas, se secreta bicarbonato en el intestino a cambio de cloruro, de modo que la pérdida de bicarbonato, especialmente en las formas secretoras de diarrea, puede asociarse con pérdidas de bicarbonato que se asocian con la retención de cloruro34.

La reparación de las formas hiperclorémicas de acidosis metabólica implica detener la causa en curso de la pérdida de bicarbonato o la generación de HCl mientras se administra al paciente bicarbonato o equivalentes de base (por ejemplo, citrato) o se permite que los riñones del paciente regeneren el bicarbonato si la función renal es relativamente normal. Durante la generación de la acidosis metabólica, inicialmente hay pérdidas netas de sodio y contracción de volumen. Con una acidosis más prolongada, puede haber retención de sodio debido a los niveles elevados de aldosterona y a la regulación del ENaC en el conducto colector.35 Con el suministro de bicarbonato para corregir la acidosis, el bicarbonato se retiene en el túbulo proximal y también se restablece la reabsorción normal de cloruro. La reexpansión de volumen asociada con el bicarbonato puede contribuir a la caída del cloruro. Cuando los riñones reparan la acidosis metabólica, el cloruro de amonio se excreta en la orina, mientras que el bicarbonato que se produce en el túbulo proximal como subproducto del metabolismo de la glutamina se devuelve a la sangre.

Lista de puntos clave

• El riñón desempeña un papel fundamental en el mantenimiento del equilibrio de cloruros en el organismo. Aunque el transporte renal de cloruro está acoplado al transporte de sodio, el transporte de cloruro puede divergir a veces del transporte de sodio.

• La hipercloremia puede ser el resultado de una variedad de condiciones que incluyen la depleción de agua, la exposición excesiva al cloruro y la acidosis metabólica.

• La causa patogénica de la hipercloremia orientará sobre cómo debe tratarse la alteración: la depleción de agua se trata con una repleción de agua juiciosa; el exceso de administración de cloruro, reteniendo la administración de más cloruro; y la acidosis metabólica hiperclorémica, administrando bicarbonato.

Conflicto de intereses

El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.