FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

No se conoce el mecanismo preciso por el que tasimelteon ejerce su efecto terapéutico en pacientes con Non24. Tasimelteon es un anagonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2. Se cree que estos receptores están implicados en el control de los ritmos circadianos.

Farmacodinámica

HETLIOZ es un agonista de los receptores MT1 y MT2. HETLIOZexhibe una mayor afinidad por el receptor MT2 en comparación con el MT1. Los metabolitos más abundantes de HETLIOZ tienen menos de una décima parte de la afinidad de unión de la molécula madre para los receptores MT1 y MT2.

Farmacocinética

La farmacocinética de HETLIOZ es lineal en dosis que van de 3 a 300 mg (de 0,15 a 15 veces la dosis diaria recomendada). La farmacocinética de HETLIOZ y de sus metabolitos no cambió con dosis diarias repetidas.

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta es del 38,3%. La concentración máxima (Tmáx) de tasimelteon se produjo aproximadamente entre 0,5 y 3 horas después de la administración oral en ayunas.

Cuando se administró con una comida rica en grasas, la Cmáx de tasimelteon fue un 44% menor que cuando se administró en ayunas, y la mediana de la Tmáx se retrasó aproximadamente 1,75 horas. Por lo tanto, HETLIOZ debe tomarse sin alimentos.

Distribución

El volumen de distribución oral aparente de tasimelteon en estado estacionario en sujetos jóvenes sanos es de aproximadamente 59 -126 L. En concentraciones terapéuticas, tasimelteon se une en un 90% a las proteínas.

Metabolismo

Tasimelteon se metaboliza ampliamente. El metabolismo deltasimelteon consiste principalmente en la oxidación en múltiples sitios y en la desalquilación oxidativa que da lugar a la apertura del anillo de dihidrofurano, seguida de una furtoxidación para dar un ácido carboxílico. CYP1A2 y CYP3A4 son las principales isozimas implicadas en el metabolismo de tasimelteon.

La glucuronidación fenólica es la principal ruta metabólica de fase II.

Los principales metabolitos tuvieron una actividad 13 veces o menos en los receptores de melatonina en comparación con tasimelteon.

Eliminación

Después de la administración oral de tasimelteon radiomarcada, el 80% de la radiactividad total se excretó en la orina y aproximadamente el 4% en las heces, dando lugar a una recuperación media del 84%. Menos del 1% de la dosis se excretó en la orina como compuesto original.

La semivida de eliminación media observada para el tasimelteon es de 1,3 ± 0,4 horas. La semivida de eliminación terminal media ± desviación estándar de los principales metabolitos oscila entre 1,3 ± 0,5 y 3,7 ± 2,2.

La administración repetida de una vez al día de HETLIOZ no produce cambios en los parámetros farmacocinéticos ni una acumulación significativa de tasimelteon.

Estudios en poblaciones específicas

Ancianos

En sujetos de edad avanzada, la exposición a tasimelteon aumentó aproximadamente dos veces en comparación con los adultos no ancianos.

Género

La exposición media global a tasimelteon fue aproximadamente un 20-30% mayor en las mujeres que en los hombres.

Raza

No se evaluó el efecto de la raza en la exposición a HETLIOZ.

Deterioro hepático

Se comparó el perfil farmacocinético de una dosis de 20 mg de HETLIOZ entre ocho sujetos con deterioro hepático leve (puntuación de Child-Pugh ≥ 5 y ≤ 6 puntos), ocho sujetos con deterioro hepático moderado (puntuación de Child-Pugh ≥ 7 y ≤ 9 puntos) y 13 sujetos sanos emparejados. La exposición al tasimelteon aumentó menos de dos veces en los sujetos con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. HETLIOZ no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y no se recomienda en estos pacientes.

Deterioro renal

El perfil farmacocinético de una dosis de 20 mg de HETLIOZ se comparó entre ocho sujetos con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada ≤ 29 mL/min/1.73m²), ocho sujetos con enfermedad renal terminal (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1,73m²) que requieren hemodiálisis, y dieciséis controles sanos emparejados. No hubo ninguna relación aparente entre la CL/F de tasimelteon y la función renal, medida por el aclaramiento estimado de creatinina o la TFGe. Los sujetos con insuficiencia renal grave tuvieron un aclaramiento un 30% menor, y el aclaramiento en los sujetos con insuficiencia renal terminal fue comparable al de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Fumadores (el tabaquismo es un inductor moderado del CYP1A2)

La exposición a Tasimelteon disminuyó aproximadamente un 40% en los fumadores, en comparación con los no fumadores.

Estudios de interacción con otros medicamentos

No se identificaron posibles interacciones farmacológicas en estudios invitro con inductores o inhibidores del CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 y transportadores, incluyendo la glicoproteína P, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 y OAT3.

Efecto de otros medicamentos sobre HETLIOZ

Se espera que los medicamentos que inhiben el CYP1A2 y el CYP3A4 alteren el metabolismo de tasimelteon.

Fluvoxamina (fuerte inhibidor del CYP1A2): el AUC0-inf y la Cmáx de tasimelteon aumentaron 7 veces y 2 veces, respectivamente, cuando se administró con fluvoxamina 50 mg (tras 6 días de fluvoxamina 50 mg al día).

Ketoconazol (inhibidor fuerte del CYP3A4): la exposición a tasimelteón aumentó aproximadamente un 50% cuando se coadministró con ketoconazol400 mg (después de 5 días de ketoconazol 400 mg al día) .

Rifampicina (inductor fuerte de CYP3A4 y moderado de CYP2C19): la exposición de tasimelteon disminuyó aproximadamente un 90% cuando se coadministró con rifampicina 600 mg (tras 11 días de rifampicina 600 mg al día). La eficacia puede reducirse cuando HETLIOZ se utiliza en combinación con inductores fuertes del CYP3A4, como la rifampicina.

Efecto de HETLIOZ sobre otros medicamentos

Midazolam (sustrato del CYP3A4): La administración de HETLIOZ 20 mg una vez al día durante 14 días no produjo cambios significativos en la Tmáx, Cmáx o AUC de midazolam o midazolam 1-OH. Esto indica que no hay inducción del CYP3A4 por parte de tasimelteon a esta dosis.

Rosiglitazona (sustrato del CYP2C8): La administración de HETLIOZ 20 mg una vez al día durante 16 días no produjo cambios clínicamente significativos en la Tmáx, la Cmáx o el AUC de la rosiglitazona tras la administración oral de 4 mg. Esto indica que no hay inducción del CYP2C8 portasimelteon a esta dosis.

Efecto del alcohol sobre HETLIOZ

En un estudio de 28 voluntarios sanos, se coadministró una dosis única deetanol (0,6 g/kg para las mujeres y 0,7 g/kg para los hombres) con una dosis de 20 mg de HETLIOZ. Hubo una tendencia a un efecto aditivo de HETLIOZ y etanol en algunas pruebas psicomotoras.

Estudios clínicos

La eficacia de HETLIOZ en el tratamiento del Trastorno del Sueño y de la Vigilia de 24 horas (Non-24) se estableció en dos estudios aleatorizados con doble enmascaramiento, controlados con placebo, multicéntricos y de grupos paralelos (Estudios1 y 2) en pacientes totalmente ciegos con Non-24.

En el estudio 1, 84 pacientes con Non-24 (mediana de edad de 54 años) fueron aleatorizados para recibir HETLIOZ 20 mg o placebo, una hora antes de acostarse, a la misma hora todas las noches durante un máximo de 6 meses.

El estudio 2 fue un ensayo aleatorizado de retirada en 20 pacientes con Non-24 (mediana de edad de 55 años) que fue diseñado para evaluar el mantenimiento de la eficacia de HETLIOZ después de 12 semanas. Los pacientes fueron tratados durante aproximadamente 12 semanas con HETLIOZ 20 mg una hora antes de acostarse, a la misma hora cada noche. Los pacientes en los que la hora calculada del nivel máximo de melatonina (macrofase de melatonina) se produjo aproximadamente a la misma hora del día (en contraste con el retraso diario esperado) durante la fase de rodaje fueron asignados al azar para recibir placebo o continuar el tratamiento con HETLIOZ 20 mg durante 8 semanas.

El Estudio 1 y el Estudio 2 evaluaron la duración y el momento del sueño nocturno y las siestas diurnas a través de los diarios registrados por los pacientes. Durante el estudio 1, los diarios de los pacientes se registraron durante una media de 88 días durante el cribado y 133 días durante la aleatorización. Durante el Estudio 2, los diarios de los pacientes se registraron durante una media de 57 días durante la fase de rodaje y 59 días durante la fase de retirada aleatoria.

Debido a que los síntomas de interrupción del sueño nocturno y la somnolencia diurna son cíclicos en los pacientes con Non-24, con una gravedad que varía según el estado de alineación del ritmo circadiano del paciente individual con el día de 24 horas (menos grave cuando está totalmente alineado, más grave cuando está 12 horas desalineado), los criterios de valoración de la eficacia para el tiempo total de sueño nocturno y la duración de la siesta diurna se basaron en el 25% de las noches con menos sueño nocturno, y el 25% de los días con más tiempo de siesta diurna. En el estudio 1, los pacientes del grupo de HETLIOZ tenían, al inicio, una media de 195 minutos de sueño nocturno y 137 minutos de siesta diurna en el 25% de las noches y días más sintomáticos, respectivamente. El tratamiento con HETLIOZ dio lugar a una mejora significativa, en comparación con el placebo, para estos dos criterios de valoración en el Estudio 1 y el Estudio 2 (véase la Tabla 2).

Tabla 2: Efectos de HETLIOZ 20 MG en el tiempo de sueño nocturno y en el tiempo de siesta diurna en el Estudio 1 y en el Estudio 2

Cambio respecto al inicio	Estudio 1		Estudio 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Tiempo de sueño nocturno en el 25% de las noches más sintomáticas (minutos)	50	22	-7	-74
Siesta diurna en el 25% de los días más sintomáticos (minutos)	-49	-22	-9	50

En el Estudio 1 se llevó a cabo un análisis de respuesta de los pacientes que tenían tanto un aumento de ≥ 45 minutos en el sueño nocturno como una disminución de ≥45 minutos en el tiempo de siesta diurna: El 29% (n=12) de los pacientes tratados con HETLIOZ, en comparación con el 12% (n=5) de los pacientes tratados conplacebo cumplieron los criterios de respuesta.

La eficacia de HETLIOZ en el tratamiento de Non-24 puede reducirse en sujetos con administración concomitante de antagonistas del receptor beta adrenérgico.