Pacientes

Figura 1.Figura 1. Cribado, aleatorización y tratamiento.

De los 625 pacientes cribados, 254 no se sometieron a la aleatorización: 236 de los 625 pacientes (37,8%) no continuaron hasta la aleatorización porque no se cumplieron los criterios de inclusión o exclusión o por la ausencia de una mutación en el gen de la tirosina quinasa 3 similar al FMS (FLT3), 10 pacientes (1,6%) tuvieron un acontecimiento adverso y 8 (1,3%) se retiraron del ensayo. Un total de 25 de los 63 pacientes del grupo de gilteritinib y los 19 pacientes del grupo de quimioterapia de rescate que se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas interrumpieron posteriormente el tratamiento. La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis del tratamiento del ensayo. LMA significa leucemia mieloide aguda; FLAG-IDA fludarabina, citarabina, factor estimulante de colonias de granulocitos e idarubicina; y MEC mitoxantrona, etopósido y citarabina.

Tabla 1.Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio (población con intención de tratamiento).

Desde el 20 de octubre de 2015 hasta el 20 de febrero de 2018, un total de 625 pacientes entraron en el cribado. El corte del evento de 258 muertes, que desencadenó el análisis final, se produjo el 17 de septiembre de 2018; la base de datos se bloqueó el 19 de octubre de 2018. Un total de 371 pacientes elegibles se sometieron a la aleatorización; 247 fueron asignados al grupo de gilteritinib y 124 al grupo de quimioterapia (Figura 1 y Tabla 1). En general, el 60,6% de los pacientes tenían LMA en recaída (mediana de duración de la primera remisión, 6,0 meses; rango, 0,3 a 60,0), y el 39,4% tenía enfermedad primaria refractaria. La mayoría de los pacientes (83,8%) habían recibido una terapia de inducción previa con antraciclinas, pero no con inhibidores de FLT3 (87,6%); 21 pacientes (5,7%) habían recibido el inhibidor de FLT3 midostaurina. La recepción de un trasplante previo de células hematopoyéticas no afectó a la asignación de los pacientes a los regímenes de quimioterapia de alta y baja intensidad. Casi todos los pacientes (94,1%) que recibieron quimioterapia de alta intensidad recibieron un ciclo de tratamiento. La mediana de la duración de la quimioterapia de baja intensidad fue de 4 semanas (citarabina de baja dosis, 4 semanas; azacitidina, 4 semanas). La mediana del número de ciclos de tratamiento con gilteritinib recibidos fue de 5 (rango, 1 a 33).

En el momento de este análisis, 110 pacientes permanecían vivos y 38 continuaban el tratamiento con gilteritinib. Las razones comunes para la interrupción de gilteritinib fueron la recaída, la progresión o la falta de eficacia (50,2%), la muerte (14,6%) y los acontecimientos adversos (11,3%). Las razones más comunes para la interrupción de la quimioterapia fueron la recaída, la progresión o la falta de eficacia (39,5%), la retirada del paciente (8,1%), la decisión del médico (8,9%) y la muerte (8,1%).

Eficacia

Figura 2.Figura 2. Supervivencia global entre los pacientes con LMA con mutación FLT3 en recaída o refractaria tratados con gilteritinib o quimioterapia de rescate (población con intención de tratar).

El panel A muestra la estimación de Kaplan-Meier de la supervivencia global, y el panel B la razón de riesgo de muerte en los análisis de subgrupos. Los valores P de dos caras se determinaron mediante la prueba de rango logarítmico; se utilizó el método de Kaplan-Meier en combinación con la fórmula de Greenwood para determinar la supervivencia global y los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%. Las marcas indican datos censurados. El gráfico de bosque se muestra en una escala log2. Las flechas indican los intervalos de confianza que se extienden más allá de la escala del gráfico. La raza fue informada por los pacientes y fue categorizada por los investigadores sobre la base de las categorías enumeradas. Las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en cuanto al estado funcional van de 0 a 5; las puntuaciones más altas indican un peor estado funcional y una puntuación de 5 indica la muerte. Los pacientes de Israel o Turquía se incluyeron con los de Europa. Los subtipos de mutación FLT3 fueron la duplicación interna en tándem (ITD) y el dominio de la tirosina quinasa (TKD) y se evaluaron de forma centralizada; los demás subtipos fueron desconocidos, ausentes o negativos. HSCT denota trasplante de células madre hematopoyéticas, IRT tecnología de respuesta interactiva y NE no evaluada.

La mediana de la duración del seguimiento para la supervivencia global fue de 17,8 meses. La mediana de la supervivencia global fue significativamente mayor entre los pacientes del grupo de gilteritinib que entre los del grupo de quimioterapia (9,3 meses frente a 5,6 meses; P<0,001 de dos caras) (Figura 2A). La razón de riesgo de muerte con gilteritinib en comparación con la quimioterapia fue de 0,64 (intervalo de confianza del 95%, 0,49 a 0,83). Los porcentajes de pacientes que estaban vivos al año fueron del 37,1% en el grupo de gilteritinib y del 16,7% en el grupo de quimioterapia. Se observó un patrón consistente de mayor supervivencia con gilteritinib que con quimioterapia en múltiples subgrupos, incluyendo las cohortes de quimioterapia de alta y baja intensidad (Figura 2B) y el subgrupo de alta proporción alélica de FLT3 ITD (mediana de supervivencia global, 7,1 frente a 4,3 meses; cociente de riesgo de muerte, 0,49; IC del 95%, 0,34 a 0,71). Entre los pacientes con LMA primaria refractaria, la mediana de supervivencia global fue de 10,4 meses en el grupo de gilteritinib y de 6,9 meses en el grupo de quimioterapia (cociente de riesgo de muerte, 0,99; IC del 95%, 0,63 a 1,55) (Tabla S3).

Aunque un mayor porcentaje de pacientes se sometió a trasplante en el grupo de gilteritinib que en el grupo de quimioterapia (25,5% frente a 15,3% ), la ventaja de supervivencia global para gilteritinib también se mantuvo cuando se censuraron los datos de supervivencia en el momento del trasplante (cociente de riesgo de muerte, 0,58; IC del 95%, 0,43 a 0,76) (Fig. S1). Los resultados de supervivencia en los pacientes que habían sido preseleccionados para recibir quimioterapia de alta intensidad o quimioterapia de baja intensidad y en los que se habían sometido a un trasplante previamente se presentan en la Tabla S4.

La mediana de supervivencia libre de eventos fue de 2,8 meses en el grupo de gilteritinib y de 0,7 meses en el grupo de quimioterapia (cociente de riesgos instantáneos para el fracaso del tratamiento o la muerte, 0,79; IC del 95%, 0,58 a 1,09) y no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (Fig. S2). Dado que el porcentaje de pacientes con remisión completa compuesta en el subgrupo de quimioterapia de baja intensidad fue del 4% (2 de 49 pacientes), la supervivencia libre de eventos en el grupo de quimioterapia se derivó en gran medida del subgrupo de quimioterapia de alta intensidad. Dado que los eventos de recaída se definieron sobre la base de la revisión central de las muestras de biopsia de médula ósea, casi todos los pacientes que tuvieron una respuesta a la quimioterapia de alta intensidad y entraron en el seguimiento a largo plazo tenían sus datos censurados para la supervivencia libre de eventos entre 1 y 2 meses después de la aleatorización, lo que limitó la utilidad del análisis de supervivencia libre de eventos definido por el protocolo. Se realizó un análisis de sensibilidad preespecificado de la supervivencia libre de eventos que incluyó los eventos notificados por el investigador durante el período de seguimiento a largo plazo (incluido el inicio de un nuevo tratamiento antileucémico), que mostró una supervivencia libre de eventos de 2,3 meses en el grupo de gilteritinib y de 0,7 meses en el grupo de quimioterapia (cociente de riesgos instantáneos, 0,50; IC del 95%, 0,39 a 0,64) (Fig. S3).

Tabla 2.Tabla 2. Respuestas antileucémicas (población con intención de tratamiento).

El porcentaje de pacientes que tuvieron remisión completa con recuperación hematológica total o parcial fue del 34,0% en el grupo de gilteritinib y del 15,3% en el grupo de quimioterapia (diferencia de riesgo, 18,6 puntos porcentuales; IC del 95%, 9,8 a 27,4); los porcentajes de pacientes con remisión completa fueron del 21,1% y del 10,5%, respectivamente (diferencia de riesgo, 10,6 puntos porcentuales; IC del 95%, 2,8 a 18,4) (Tabla 2). La mediana de duración de la remisión completa con recuperación hematológica total o parcial fue de 11,0 meses en el grupo de gilteritinib, pero no pudo evaluarse en el grupo de quimioterapia debido a la censura. Los porcentajes de pacientes que presentaron remisión tras un aumento de la dosis de gilteritinib (78 pacientes) o una disminución de la dosis (58 pacientes) se muestran en la tabla S5. Cuando se excluyeron las remisiones que se produjeron después del trasplante durante el ensayo, el porcentaje de pacientes que tuvieron una remisión completa con recuperación hematológica total o parcial fue del 26,3% en el grupo de gilteritinib y del 15,3% en el grupo de quimioterapia (diferencia de riesgo, 10,9 puntos porcentuales; IC del 95%, 2,4 a 19,5). Entre los pacientes con LMA primaria refractaria, el porcentaje de pacientes que tuvieron una remisión completa con recuperación hematológica total o parcial fue del 32% (31 de 98 pacientes) en el grupo de gilteritinib y del 21% (10 de 48 pacientes) en el grupo de quimioterapia (Tabla S3). Los porcentajes de pacientes con una remisión según la intensidad de la quimioterapia y la recepción o no de un trasplante previo se presentan en la Tabla S4.

Entre los pacientes con mutaciones FLT3 ITD que habían sido asignados aleatoriamente al grupo de gilteritinib, el 20,5% tuvo una remisión completa; entre los que habían sido asignados aleatoriamente a la quimioterapia, el 9,7% tuvo una remisión completa (Tabla S6). Aunque los porcentajes de pacientes con remisión completa fueron similares en todos los grupos de tratamiento entre los pacientes con mutaciones FLT3 TKD, el tratamiento con gilteritinib dio lugar a porcentajes similares de remisión completa entre los pacientes con mutaciones FLT3 TKD solamente (19,0%) y entre los que tenían mutaciones FLT3 ITD solamente (20,5%) (Tabla S6). Entre los pacientes tratados con gilteritinib, la mediana de supervivencia global fue similar entre aquellos con mutaciones FLT3 ITD solas (9,3 meses) y aquellos con mutaciones FLT3 TKD solas (8,0 meses). Los genes co-mutados con mayor frecuencia fueron NPM1 (46,6%) y DNMT3A (31,0%). Se observó una mayor supervivencia con gilteritinib que con quimioterapia en todas las cohortes de pacientes con co-mutaciones, particularmente en la cohorte de pacientes con doble mutación (DNMT3A y NPM1). Los niveles basales de expresión de AXL no influyeron en la supervivencia con gilteritinib. (Los detalles se proporcionan en las Figs. S4 y S5.)

En total, 197 de los 247 pacientes (79,8%) que habían sido asignados aleatoriamente al grupo de gilteritinib eran dependientes de las transfusiones en el momento de la aleatorización. Un total de 68 de estos 197 pacientes (34,5%) pasaron a ser independientes de las transfusiones.

Seguridad

La duración media de la exposición a gilteritinib y a la quimioterapia fue de 18 semanas (rango intercuartil, 9 a 34) y de 4 semanas (rango intercuartil, 4 a 4), respectivamente; la exposición al tratamiento fue de 121,7 pacientes-año y de 11,9 pacientes-año, respectivamente. La incidencia de todos los acontecimientos adversos ajustados a la exposición, incluidos los que el investigador consideró relacionados con el fármaco, fue mayor en el grupo de quimioterapia que en el de gilteritinib. Se observaron resultados similares con respecto a los acontecimientos adversos que se produjeron durante los primeros 30 días de tratamiento, excepto las elevaciones de los niveles de aminotransferasa hepática. (Los detalles se proporcionan en las Tablas S7 y S8.)

Tabla 3.Tabla 3. Incidencia de acontecimientos adversos durante el tratamiento que se produjeron en al menos el 20% de los pacientes de cualquiera de los grupos de tratamiento (población del análisis de seguridad).

Los acontecimientos adversos comunes de grado 3 o superior en el grupo de gilteritinib fueron neutropenia febril (45,9%), anemia (40,7%) y trombocitopenia (22,8%) (Tabla 3 y Tabla S9); estos fueron también los acontecimientos adversos más comunes de grado 3 o superior que los investigadores consideraron relacionados con el tratamiento con gilteritinib (Tabla S10). La incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 o superior ajustados a la exposición fue de 19,34 acontecimientos por paciente-año en el grupo de gilteritinib y de 42,44 acontecimientos por paciente-año en el grupo de quimioterapia. Los acontecimientos adversos de grado 3 o superior que se produjeron durante los primeros 30 días de tratamiento se presentan en la Tabla S8.

La incidencia de acontecimientos adversos graves ajustados a la exposición, incluidos los que el investigador consideró relacionados con el fármaco, fue de 7,11 acontecimientos por paciente-año en el grupo de gilteritinib y de 9,24 acontecimientos por paciente-año en el grupo de quimioterapia. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes que se consideraron relacionados con el tratamiento con gilteritinib fueron neutropenia febril (23 pacientes), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (11 pacientes) y aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (10 pacientes). Los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco que condujeron a la interrupción de gilteritinib se produjeron en 27 pacientes (11,0%); los acontecimientos más comunes fueron el aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (4 pacientes), el aumento del nivel de alanina aminotransferasa (3) y la neumonía (3) (Tabla S11). Se produjeron intervalos QT corregidos prolongados, calculados con la fórmula de Fridericia (intervalos QTcF), que se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento con gilteritinib, en 12 pacientes (4,9%), pero sólo 1 paciente (0,4%) tuvo un aumento máximo postbasal en el intervalo QTcF medio de más de 500 mseg. Se produjeron reducciones de dosis en 6 pacientes que tuvieron un cambio medio del intervalo QTcF basal de más de 60 mseg.

Hubo 251 muertes en la población de seguridad de 355 pacientes, incluyendo 170 muertes entre 246 pacientes (69,1%) en el grupo de gilteritinib y 81 muertes entre 109 pacientes (74,3%) en el grupo de quimioterapia. En la población por intención de tratar, la mortalidad a los 30 días y a los 60 días fue del 2,0% y el 7,7%, respectivamente, en el grupo de gilteritinib y del 10,2% y el 19,0%, respectivamente, en el grupo de quimioterapia. Los acontecimientos adversos mortales más comunes en ambos grupos fueron la progresión de la enfermedad (30 pacientes en el grupo de gilteritinib y 5 pacientes en el grupo de quimioterapia) y la infección (28 pacientes y 7 pacientes, respectivamente). Los acontecimientos adversos mortales más frecuentes que el investigador consideró relacionados con el fármaco en el grupo de gilteritinib fueron neumonía (3 pacientes ), perforación del intestino grueso (2 ) y shock séptico (2 ); los del grupo de quimioterapia fueron sepsis (2 pacientes ) e insuficiencia respiratoria (2 ) (Tabla S12).