El producto natural macrolactámico, FK506 (Tacrolimus), actúa como un inmnosupresor potente y clínicamente útil a través de la interrupción de los eventos de señalización mediados por la proteína fosfatasa serina/treonina dependiente del calcio, calcineurina (CaN), en los linfocitos T. Su mecanismo de acción implica la formación de un complejo molecular con la proteína intracelular de unión a FK506-12 (FKBP12), adquiriendo así la capacidad de interactuar con CaN e interferir en su acceso y desfosforilación de varios sustratos. Entre los sustratos del CaN cuya actividad se ve alterada por el FK506, se ha demostrado que los factores nucleares de las células T activadas (NFAT), una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de genes de linfocinas, desempeñan un papel destacado en la inmunosupresión inducida por el FK506. En los últimos años se han identificado otros miembros de las familias de proteínas FKBP y NFAT, lo que ha permitido comprender mejor la complejidad de los efectos biológicos del FK506. Además, ha quedado claro que, principalmente como resultado de la inhibición del CaN, el FK506 altera múltiples procesos bioquímicos en una variedad de células además de los linfocitos. Esto puede explicar los efectos secundarios adversos del fármaco, como la neurotoxicidad y la nefrotoxicidad. Se han dedicado amplios esfuerzos de química médica a la generación de análogos del FK506 con la esperanza de identificar compuestos con un índice terapéutico mejorado, que pudieran tener una utilidad terapéutica más amplia que la del fármaco original. Estos esfuerzos han dado lugar a varios compuestos con atributos bioquímicos únicos, que demuestran la existencia de una disociación entre las propiedades inmunosupresoras y las tóxicas, lo que puede allanar el camino hacia el diseño de inmunosupresores más seguros relacionados con el FK506.